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Sugar-modified guanosine analogs as versatile tools for shaping G-quadruplex architectures

  • G-quadruplexes (G4s) have been in the focus of research in the last decades for their regulatory roles in vivo and for their use in nano- and biotechnology. However, an understanding of the various factors that drive a particular quadruplex fold remains limited, challenging rational therapeutic targeting and design of these tetrahelical structures. In this regard, insights from modified G-quadruplexes may help to deepen our knowledge of G-quadruplex structure. In this dissertation, sugar-modified guanosine analogs are exploited for their altered conformational preferences regarding both glycosidic bond angle and sugar pucker by their incorporation into different syn positions of the G-core of a model G-quadruplex. Induced structural perturbations as characterized by NMR spectroscopy range from a local change in tetrad polarity to a complete refolding into an unusual structure with a V-shaped loop, a unique G4 structural element in the focus of this work. Detailed conformational analysis of the introduced G analogs and high-resolution structures of the modified quadruplexes reveal a complex interplay of glycosidic torsion angle, sugar pucker preferences and local interactions, which may all play a leading role in driving G4 folding.
  • Aufgrund ihrer regulatorischen Funktionen in vivo sowie ihrem Einsatz in Nano- und Biotechnologie stehen G-Quadruplexe (G4) in den letzten Jahrzehnten vermehrt im Zentrum der Forschung. Allerdings sind die verschiedenen Faktoren, die zur Faltung bestimmter Topologien beitragen, bisher nur eingeschränkt aufgeklärt. Insofern stellt sowohl das gezielte therapeutische Ansteuern als auch das Design dieser tetrahelikalen Strukturen eine Herausforderung dar. In diesem Zusammenhang können Erkenntnisse aus Studien mit modifizierten G-Quadruplexen zu einem besseren Verständnis von Quadruplexstrukturen beitragen. In dieser Dissertation werden Zucker-modifizierte Guanosinanaloga in verschiedene syn Positionen eines Modellquadruplexes eingebaut, wobei deren geänderte konformative Eigenschaften bezüglich sowohl des glykosidischen Winkels als auch der Zuckerkonformation ausgenutzt werden. Induzierte Strukturänderungen werden mit Kernmagnetresonanzspektroskopie untersucht und reichen von einer lokalen Änderung der Tetradenpolarität zu vollständiger Umfaltung zu einer ungewöhnlichen Struktur mit V-loop, ein einzigartiges G4 Strukturelement im Fokus dieser Arbeit. Ein komplexes Zusammenspiel von glykosidischem Winkel, Zuckerkonformation und lokalen Wechselwirkungen, die alle eine führende Rolle bei der Quadruplexfaltung einnehmen können, wird durch eine detailreiche konformative Analyse der eingeführten G-Analoga und hochaufgelöste Strukturen der modifizierten G-Quadruplexe deutlich.

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Metadaten
Author: Linn Karen HaaseORCiD
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-43293
Title Additional (German):Zucker-modifizierte Guanosinanaloga als vielseitige Werkzeuge zum Modellieren von G-Quadruplexstrukturen
Referee:Prof. Dr. Klaus Weisz, Prof. Dr. Janez Plavec, Prof. Dr. Anh Tuan Phan
Advisor:Prof. Dr. Klaus Weisz
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2020
Date of first Publication:2021/02/19
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2021/02/15
Release Date:2021/02/19
Tag:guanosine analogs, hydrogen bond, quadruplex, sugar pucker
GND Keyword:Magnetische Kernresonanz, Nucleinsäuren, Struktur
Pagenumber:175
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Chemie und Biochemie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie