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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002311-4

Vergleichende Promotoranalyse Irbesartan-regulierter Gene unter rapid-pacing in vivo im Schwein und Identifizierung potentiell regulierender Transkriptionsfaktorbindungsstellen

  • Tachyarrhythmie in vivo und in vitro verursacht eine massive Alteration des Transkriptoms des Vorhofs bzw. der Kardiomyozyten, welche durch Irbesartan teilweise reversibel sind. Mögliche Mechanismen der differentiellen Beeinflussung dieses Expressionsverhaltens sollten sowohl in einer vergleichenden Promotoranalyse als auch in in vivo und in vitro Experimenten untersucht werden. Die vergleichende Promotoranalyse Irbesartan-regulierter Genen bei simuliertem Vorhofflimmern in vivo im Schwein zeigte das signifikant häufigere Vorhandensein der Transkriptionsfaktorbindungsstelle V$HAND1E47_01 in Promotoren der durch Irbesartan supprimierten Gene. Mit steigendem Irbesartaneffekt nimmt die Häufigkeit dieser Bindungsstelle signifikant ab. In vitro konnte an murinen HL1-Kardiomyozyten unter rapid-pacing und bei gleichzeitiger Irbesartaninkubation eine Induktion der Hand1-Expression gezeigt werden, simuliertes Vorhofflimmern in vivo respektive rapid-pacing in vitro allein zeigen keinen signifikanten Effekt auf die Expression. Für die aus der Promotoranalyse abgeleiteten hypothetischen Hand1-Targetgene E2F8 und PPP2R5B wurde in vitro ein zu den in vivo Daten deutlich unterschiedliches Expressionsverhalten beobachtet. Aus den in vitro Daten lässt sich die Vermutung der gegenseitigen Beeinflussung dieser Faktoren und Verschränkung des Renin- Angiotensin-Netzwerks und Calciumsignalings ableiten. Es scheint unter rapid-pacing und gleichzeitiger Irbesartaninkubation in vitro ein proliferations- und regenerationsförderndes Milieu zu entstehen, welches die protektiven Eigenschaften der Angiotensin II-Antagonisten bei Vorhofflimmern erklären könnte. Hierbei könnte Hand1 auf transkriptionsregulierender Ebene eine Schlüsselrolle spielen. Überexpressionen von Hand1 lieferten keine eindeutigen und sicheren Ergebnisse.
  • Tachyarrhythmia in vivo and in vitro causes solid transcriptional alteration in atrial cardiomyocytes, which are partially reversible by Irbesartan. Potential influencing mechanisms of this differential expression should be examined both in a comparative promoter analysis as well as in in vivo and in vitro experiments. The comparative promotor analysis of Irbesartan-regulated genes, while simulating atrial fibrillation in vivo in pigs showed a significantly higher frequency of the transcription factor binding site called V$HAND1E47_01 in promoters suppressed by Irbesartan. With increasing effect of Irbesartan the frequency of these binding site decreases significantly. In vitro experiments using murine HL1-cardiomyocytes under rapid pacing and incubation with Irbesartan simultaneously Hand1 expression increases. Simulated atrial fibrillation in vivo respectively rapid-pacing in vitro alone did not show any significant expression effect at all. For hypothetical Hand1 target genes derived from the promoter analysis E2F8 and PPP2R5B clearly different expression patterns were observed in vivo and in vitro. A mutual influence of these factors and connection with the renin-angiotensin-network and calcium signaling can be concluded. It seems that the combination of rapid-pacing and Irbesartan stimulation in vitro causes a proliferative and regenerative environment, explaining the protective properties of angiotensin II receptor antagonists in atrial fibrillation. In this situation Hand1 could play a key role in transcriptional regulation.

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Metadaten
Author: Christoph Aderkast
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002311-4
Title Additional (English):Comparative promotor analysis of irbesartan-regulated genes under rapid-pacing in vivo in pig and identification of potentially regulating transcription factor binding sites
Advisor:Prof. Dr. Uwe Lendeckel
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2015/09/21
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/07/10
Release Date:2015/09/21
Tag:Promotoranalyse, Transkriptionsfaktorbindungsstelle, rapid-pacing
GND Keyword:Irbesartan, Vorhofflimmern
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Med. Biochemie u. Molekularbiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit