• search hit 1 of 1
Back to Result List

Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000933-0

Identifikation von Genen für Facetten des Metabolischen Syndroms bei WOKW-Ratten und ihren kongenen Derivaten

  • WOKW-Ratten entwickeln ein komplettes und ein der humanen Erkrankung ähnliches Metabolisches Syndrom mit Adipositas, Hyperinsulinämie sowie Hyperleptinämie, Dyslipidämie und verminderter Glukosetoleranz. In der vorliegenden Arbeit wurden kongene Ratten durch Kreuzung zwischen kranken WOKW und krankheitsresistenten DA-Ratten generiert, die als DA.3aW (Chr. 3; D3Mgh5-D3Rat1), DA.3bW (Chr. 3; D3Mit10-D3Rat189), DA.5W (Chr. 5; D5Mgh6-D5Mit5), DA.10W (Chr. 10; D10Mgh2-D10Rat4) und DA.16W (Chr. 16; D16Rat88-D16Wox7) bezeichnet wurden. Diese kongenen Stämme wurden zunächst longitudinal hinsichtlich einzelner Faktoren des Metabolischen Syndroms untersucht. Die phänotypische Charakterisierung zeigte, dass die kongenen Ratten Facetten des Metabolischen Syndroms entwickeln und somit Gene in den kongenen WOKW-Bereichen auf den Chromosomen 3, 5, 10 und 16 der Ratte den Adipositas Index, die Körpermasse, die Seruminsulin- und Serumleptinwerte sowie die Serumlipide in Abhängigkeit des Chromosoms und des Geschlechts der Ratten beeinflussen. Zur Identifikation möglicher Kandidatengene wurde die mRNA-Expression einzelner Gene, die innerhalb der kongenen Bereiche liegen, mittels qRT-PCR in Fettgewebe, Leber, Hypothalamus und teilweise auch in der Niere untersucht. Basierend auf der Tatsache, dass DA.3aW phänotypisch besonders von DA abweicht, lag der Fokus der Genexpressionsanalysen auf Genen, die innerhalb des kongenen Bereiches auf dem distalen Chromosom 3 (D3Mgh5-D3Rat1) kartieren. Interessanterweise konnte eine signifikant geringere mRNA-Expression von Pck1 in Leber und Niere von DA.3aW sowie WOKW im Vergleich mit DA nachgewiesen werden. In der daran anknüpfenden Sequenzierung konnte ein SNP in der codierenden Sequenz von Pck1 (4384T/C) dokumentiert werden. WOKW sowie DA.3aW, Ratten die ein komplettes bzw. Facetten des MetS entwickeln, sind Träger des C-Allels. Somit könnte dieser SNP das Risiko an Facetten des MetS zu erkranken, in Ratten beeinflussen. Außerdem konnten Snta1, Pofut1, Dlgap4 und Pltp, die auch in der kongenen Region in DA.3aW liegen, als mögliche Kandidatengene identifiziert werden. Auch die auf dem Chromosom 10 liegenden Gene Acox1, Galr2 und Cygb könnten auf Grund der Expressionsergebnisse in der Entstehung von Hyperleptinämie und Hyperinsulinämie in DA.10W bzw. WOKW involviert sein. Des Weiteren wurde mittels Genexpressionsanalyse festgestellt, dass Gene innerhalb des kongenen Bereiches auf dem Chromosom 5 die Expression von Pparg und Adipoq im Fettgewebe beeinflussen, da die Expression dieser Adipokine in DA.5W-Ratten signifikant erhöht ist im Vergleich mit DA. Außerdem müssen Gene in den kongenen Regionen auf den Chromosomen 5 und 16 für eine veränderte Expression von Fasn, Glut4 und Lpl verantwortlich sein. Zum Schluss konnte ein Zusammenhang zwischen der Anzahl von TTT-Repeats in der 3'UTR von Repin1 und der Proteinmenge nachgewiesen werden. Weicht die Anzahl der TTT-Repeats vom WT-Allel ab, dann ist die Repin1-Konzentration im subkutanen sowie epididymalen Fettgewebe verschiedener Rattenstämme erhöht.
  • WOKW (Wistar Ottawa Karlsburg W) rats develop a complete metabolic syndrome related to the human disorder with obesity, hyperinsulinemia, hyperleptinemia, dyslipidemia and impaired glucose tolerance. In this study congenic DA.WOKW rat strains briefly termed DA.3aW (Chr. 3; D3Mgh5-D3Rat1), DA.3bW (Chr. 3; D3Mit10-D3Rat189), DA.5W (Chr. 5; D5Mgh6-D5Mit5), DA.10W (Chr. 10; D10Mgh2-D10Rat4) and DA.16W (Chr. 16; D16Rat88-D16Wox7) were generated by transferring chromosomal regions of WOKW onto DA background on chromosome 3, 5, 10 and 16. The congenics were longitudinally characterized for facets of the metabolic syndrome and genetically analyzed to identify possible candidate genes. The results showed that the congenics differ from disease-resistant DA rats regarding to adiposity index, body mass, serum insulin and serum leptin level as well as serum lipids according to the congenic chromosome and sex. To identify possible candidate genes the mRNA expression of genes located in congenic regions was analyzed in adipose tissue, hypothalamus, liver and at least in kidney. Interestingly a significant decreased expression of Pck1 was found in liver and kidney of DA.3aW rats in comparison to DA as well as to WOKW rats. Furthermore, one SNP within the coding sequence of Pck1 (4384T/C) was identified. These results indicate Pck1 as a possible candidate gene in rats for developing facets of metabolic syndrome. By mean of expression studies Snta1, Pofut1, Dlgap4 and Pltp, also located in the congenic region of DA.3aW rats, were identified as candidate genes for facets of metabolic syndrom. Moreover, Acox1, Galr2 and Cygb, all three genes lying in congenic region of chromosome 10, could be involved in the development of hyperleptinemia and hyperinsulinemia in DA.10W and WOKW rats. In addition an influence on expression of Fasn, Glut4 and Lpl of WOKW specific genes on congenic regions on chromosomes 5 and 16 is demonstrated. Beside these results a link between the number of TTT-Repeats in 3’UTR of Repin1 and the Repin1 protein concentration was detected. If the number of TTT-Repeats is different from WT-allel, the Repin1 concentration is increased in various rat strains in adipose tissue.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author: Romy Baguhl
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000933-0
Title Additional (English):Genes on rat chromosomes 3, 5, 10 and 16 are linked with facets of metabolic syndrome
Advisor:Prof. Dr. Dr. Ingrid Klöting
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/03/08
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2010/10/04
Release Date:2011/03/08
Tag:Adipositas, Gene, Metabolisches Syndrom, QTL
Animal Model, Congenic, Genes, Metabolic Syndrome, Obesity
GND Keyword:Adipokine, Fettsucht, Genexpression, Metabolisches Syndrom, QTL, Ratte
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pathophysiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit