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Einfluss von Steroidhormonen auf die Auswirkungen von Sauerstofftoxizität im Zellkulturmodell unreifer Gliazellen

  • Die Unreife des Zentralnervensystems (ZNS) bei Neugeborenen, aber besonders bei Frühgeborenen, führt zur Anfälligkeit für Schädigungen des ZNS. Auslöser neurologischer Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen sind daher neben der Unreife selbst vor allem Hyperoxie, Hypoxie-Ischämie und Infektionen. In der Fetalzone der fetalen Nebennierenrinde werden Fetalzonensteroide (hauptsächlich Dehydroepiandrosteron [DHEA]) gebildet, welche in der Plazenta für die Synthese der verschiedenen Östrogene notwendig sind. Die Frühgeburt geht mit dem Verlust dieser „feto-plazentaren Einheit“ einher und führt damit zu einem drastischen Absinken von Östrogenen und Progesteron im Frühgeborenen um den Faktor 100. Bisher wurde der Tatsache, dass die Fetalzonensteroide in hohen Konzentrationen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt weiter synthetisiert werden jedoch kaum Beachtung geschenkt. Da klinische Vorstudien zur Substitution von Estradiol (E2) und Progesteron bei Frühgeborenen keine eindeutigen Verbesserungen des neurologischen Outcomes zeigten, stellte sich die Frage, ob E2 dann noch protektiv wirken kann, wenn Fetalzonensteroide ebenfalls anwesend sind. Zur Untersuchung der Fragestellung wurde das Schädigungsmodell der Hyperoxie bei drei verschiedenen Typen unreifer Gliazellen verwendet. Dafür wurden zuerst die Rezeptoren bestimmt, die an der E2-vermittelten Protektion bei Hyperoxie-induziertem Zelltod beteiligt sind. Die am häufigsten vorkommenden Vertreter der Fetalzonensteroide DHEA, 16α-Hydroxy-Dehydroepiandrosteron (16OH-DHEA) und Androstendiol (Adiol) wurden untersucht, ob sie wie E2 ebenfalls protektiv wirken. Am Beispiel von DHEA wurden die an der Protektion beteiligten Rezeptoren untersucht. Da intrazelluläre Aromatasen die Fetalzonensteroide in potentere Östrogene umwandeln können, wurde das Ausmaß der Protektion nach Inhibition der Aromatasen untersucht. Die Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen wurden dann gegen die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid in Bezug auf das Ausmaß der Protektion untersucht. Zusätzlich wurden genomische und nicht-genomische Aspekte untersucht. Bei OLN-93 Zellen (unreife Oligodendrozyten [OL], Ratte), Platelet-derived Growth Factor Receptor Alpha positive (PDGFRα+) Primärzellen (unreife OL, Maus) und C6 Zellen (unreife Astrozyten, Ratte) vermittelten klassische Östrogenrezeptoren (ER) die Protektion durch E2. In C6 Zellen waren zusätzlich nicht-klassische ER beteiligt. Die Fetalzonensteroide DHEA, 16OH-DHEA und Adiol induzierten dosisabhängig Protektion bei allen Zelltypen. Der Effekt von DHEA wurde dabei zelltypabhängig über klassische ERs und/oder den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Die Inhibition von Aromatasen führte in C6 Zellen bei 16OH-DHEA zum Verlust der protektiven Eigenschaften. Im Gegensatz dazu führte die Inhibition der Aromatasen in OLN-93 Zellen tendenziell zu einer Steigerung der Protektion aller Fetalzonensteroide. In den PDGFRα+ Primärzellen wurden keine Aromatasen bzw. deren Aktivität nachgewiesen. Die Kombinationsbehandlung mit E2 und Fetalzonensteroid führte bei OLN-93 Zellen zu einem synergistischen Effekt gegenüber den Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen. Das steht im Kontrast zu C6 und PDGFRα+ Zellen, wo die Kombinationsbehandlung keine synergistischen Effekte gegenüber den Einzelbehandlungen aufwies. In C6 und OLN-93 Zellen konnten zudem genomische und nicht-genomische Effekte von E2, sowie genomische Effekte von DHEA nachgewiesen werden. Während der Schutz vor apoptotischen Zelltod durch E2 in Frühgeborenen-Modellen vielfach beschrieben worden ist, konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass auch die Fetalzonensteroide in diesen Modellen zu protektiven Effekten führen. Die zelltypspezifische Reaktion auf die Fetalzonensteroide war dabei von der Wirkstärke der Bindung an die ERs und den AR, aber auch vom Vorkommen intrazellulärer Enzyme abhängig. Bei C6 und PDGFRα+ Zellen führte die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid nicht zu synergistischen Effekten, da die E2- und Fetalzonensteroid-vermittelte Protektion hauptsächlich über die klassischen ERs wirkte, was wahrscheinlich zu einer Sättigung des am ER erzeugten Mechanismus führt. Das steht im Kontrast zu den OLN-93 Zellen, wo die Kombinationsbehandlung zu Synergien führte. Hier scheint DHEA gegenüber dem AR eine genauso ausgeprägte Wirkstärke zu besitzen wie E2 gegenüber den klassischen ERs, so dass die Protektion durch E2 über klassische ERs und die der Fetalzonensteroide über den AR ablaufen könnte. Die Ergebnisse zu genomischen und nicht-genomischen Effekte bedürfen weiterer Untersuchungen. Die Frühgeburt erzeugt ein einzigartiges hormonelles Milieu, welches so nur beim Menschen und anderen höheren Primaten vorkommt. Die hohen Konzentrationen an Fetalzonensteroiden in Frühgeborenen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt könnten zu einer permanenten Aktivierung von klassischen ERs führen, was sich bereits schützend auf das Gehirn von Frühgeborenen auswirken könnte. Da Fetalzonensteroide im µM-Bereich im Frühgeborenen akkumulieren, könnte eine Sättigung durch Bindungskonkurrenz am ER bei E2-Substitution stattfinden und so den klinischen Effekt einer Substitution von E2 bei Frühgeborenen abschwächen. Weiterhin stellt sich die Frage, ob die derzeit verwendeten Frühgeborenen-Modelle eine solide Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze bieten, da sie die großen Mengen an Fetalzonensteroiden nicht berücksichtigen.

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Metadaten
Author: Stephanie Hübner
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-22368
Title Additional (English):Influence of steroid hormones on the effects of oxygen toxicity in immature glial cells
Referee:Prof. Dr. med. Matthias Heckmann, Prof. Dr. med. Gabriele M. Rune
Advisor:Prof. Dr. med. Matthias Heckmann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/07/04
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2018/05/14
Release Date:2018/07/04
Tag:Neuroprotektion
GND Keyword:Dehydroepiandrosteron, Estradiol, Frühgeborenes, Glia, Rezeptor
Pagenumber:140
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit