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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001384-4

Populationsbasierte Ergebnisse zum Zusammenhang zwischen Renin-Angiotensin-Aldosteron System und kardiovaskulären sowie metabolischen Phänotypen

  • Die vorliegende kumulative Promotionsarbeit basiert auf drei Originalmanuskripten, die am Ende der Arbeit eingebunden sind. Arterielle Hypertonie ist eine der häufigsten Erkrankungen bei Erwachsenen in Deutschland und ein wichtiger Prädiktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) nimmt bei der Blutdruckregulation sowie bei der Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushalts eine Schlüsselrolle ein. Das RAAS kann durch verschiedene Ursachen gestört werden und dadurch zum Auslöser einer arteriellen Hypertonie werden. So weisen Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus (PAL) eine vom RAAS autonome, erhöhte Aldosteronproduktion auf. PAL wird im Großteil der Fälle durch Aldosteron-produzierende Adenome in der Nebenniere bzw. uni- oder bilaterale Hyperplasie der Nebennieren verursacht. Man vermutet, dass der PAL die häufigste Form der sekundären Hypertonie ist. Die exakte Prävalenz des PAL ist allerdings unbekannt. Als Screeningtest wird der Aldosteron-Renin-Quotient (ARR) empfohlen, der einen relativen Aldosteronüberschuss im Vergleich zum Renin anzeigen kann. Die in diversen Studien ermittelten ARR Grenzwerte für das PAL Screening unterscheiden sich deutlich. Diese Grenzwerte wurden überwiegend anhand von Vergleichen des ARR von Patienten mit und ohne PAL ermittelt. Eine andere Möglichkeit um zwischen einem physiologischen und pathophysiologischen ARR zu unterscheiden liefern Referenzbereiche. Ziel der ersten Analyse war es Referenzwerte für den ARR aber auch die Plasma Aldosteronkonzentration (PAC) sowie die Plasma Reninkonzentration (PRC) zu ermitteln. Aldosteron nimmt auch bei der Pathogenese weiterer kardiovaskulärer Erkrankungen eine bedeutende Rolle ein, da es prooxidative, proinflammatorische und profibrotische Effekte ausübt. Die exakten Mechanismen die diesen Effekten unterliegen, sind bisher nur teilweise geklärt. Ziel der vorgestellten Studie war es herauszufinden, ob die PAC oder der ARR in einer großen Studie mit Probanden aus der Hintergrundsbevölkerung mit einer eingeschränkten flussvermittelten Vasodilatation (FMD) einhergehen. Neben der Vielzahl an Studien die Effekte des RAAS auf das kardiovaskuläre System beschreiben, mehren sich in den letzten Jahren Untersuchungen, die den Einfluss des RAAS auf den Metabolismus analysieren. Das RAAS wird dabei im Zusammenhang mit pathologischen Veränderungen des Glukosemetabolismus, des Fettstoffwechsels und der Insulinresistenz gesehen. Das Metabolische Syndrom (MetS) bezeichnet das gemeinsame Auftreten von multiplen metabolischen Veränderungen. Zur Definition des MetS werden die Faktoren viszerale Adipositas, erhöhter Blutzucker, erhöhte Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterol sowie erhöhter Blutdruck herangezogen. Bei Vorliegen von mindestens drei dieser Komponenten kann ein MetS festgestellt werden. Ziel der vorgestellten Analyse war es die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS sowie seinen Einzelkomponenten in zwei großen deutschen Studien zu prüfen. Die der Arbeit zugrundeliegenden Daten stammen aus der ersten Follow-up Untersuchung der Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 und dem F4 Survey der Kooperativen Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA F4) analysiert. Die Referenzwerte für die PAC, PRC und den ARR wurden in einer Population bestehend aus 1347 Probanden ermittelt. Es wurden geschlechts- und altersgruppenspezifische (25-54 Jahre und 55-74 Jahre) Referenzwerte berechnet. Der Zusammenhang zwischen der PAC bzw. dem ARR und der FMD in der SHIP-1 Studie wurde anhand der Daten von 972 Probanden im Alter zwischen 25 und 88 Jahren geprüft. Es wurde ein inverser Zusammenhang zwischen dem ARR und der FMD bei Probanden beobachtet. Der Zusammenhang zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 anhand der Daten von 2830 Probanden und in KORA F4 anhand der Daten von 2901 Probanden geprüft. Sowohl in SHIP-1 als auch in KORA F4 wurden Zusammenhänge zwischen der PAC und dem MetS sowie Fettstoffwechselstörungen detektiert. Eine hohe PAC war mit erhöhten Odds Ratios für ein MetS, niedriges HDL-Cholesterol und erhöhte Triglyceride assoziiert. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass Störungen des RAAS mit pathophysiologischen kardiovaskulären und metabolischen Veränderungen in der Allgemeinbevölkerung einhergehen.
  • The present thesis is based on three published original articles, which are included at the end of the document. The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) plays a key role in regulating human blood pressure and sodium balance. Excessive aldosterone levels, as referred to as aldosteronism, contribute to vascular dysfunction, renal injury, cardiovascular mortality, obesity, and the metabolic syndrome. In primary aldosteronism (PAL), aldosterone is produced independently from the RAAS. In most cases this is either due to an aldosterone-producing adenoma, or uni- or bilateral adrenal hyperplasia. PAL is considered a common cause of hypertension. For hypertensive patients, prevalences of PAL between 5–12% were reported. For the clinical assessment of hypertensive patients measurements of aldosterone and renin are fundamental. In screening for PAL, the aldosterone-to-renin ratio (ARR) is widely applied, as its sensitivity is superior to measurements of aldosterone or renin alone. In patients from hypertension referral centers and primary care, various cut-off values for PAL screening have been proposed. They vary strongly due to the absence of standardized test conditions and small reference populations. The aim of the first analysis was to provide reference ranges for plasma aldosterone concentrations (PAC), plasma renin concentrations (PRC), and the ARR. Aldosterone plays a role in the development of cardiovascular diseases, as it promotes pro-inflammatory and pro-fibrotic effects. In small clinical studies including patients with primary aldosteronism, aldosterone was found to foster endothelial dysfunction. An impaired endothelial function represents an early stage of arterial wall damage and is a surrogate marker of subclinical atherosclerosis. The aim of the second analysis was to investigate whether the PAC or ARR were associated with decreased endothelial function as measured by flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery in the general population. Next to the studies that reported associations between the RAAS and cardiovascular diseases, there are a number of studies that detected associations between the RAAS and metabolic diseases. For instance, aldosterone is suggested to promote the development of the metabolic syndrome (MetS). The MetS is a cluster of multiple metabolic abnormalities, including visceral obesity, impaired glucose homeostasis, dyslipidemia, and hypertension. Epidemiological studies demonstrate that high PAC are associated with impaired insulin metabolic signaling, impaired pancreatic b-cell function, and insulin resistance. In cross-sectional analyses, associations of aldosterone with MetS were demonstrated. Therefore, the aim of the third analysis was to explore the associations of PAC with MetS in the general population. All data used for the three analyses was obtained from the first follow-up of the Study of Health in Pomerania (SHIP-1). The associations between the PAC and the MetS were analysed in SHIP-1 and the F4 Survey of the Cooperative Health Research in the Region Augsburg (KORA F4). Reference intervals for the PAC, PRC, and ARR were determined in 1347 healthy adult SHIP-1 participants. The reference intervals are sex- and age-specific (25-54 year-old subjects and 55-74 year-old subjects). The association between the PAC or ARR and the FMD were analysed in a study population of 972 SHIP-1 subjects. High PAC or ARR were associated with decreased FMD. Moreover, we observed a linear association between the ARR and the FMD but not between the PAC and the FMD. All detected associations were present in subjects below the age of 50 years but not in older subjects. The association between the PAC and the MetS was investigated in 2830 SHIP-1 and 2901 KORA F4 participants. In SHIP-1 as well as in KORA F4 we observed associations between the PAC and the MetS as well as between the PAC and lipid metabolism disorders. Subjects with high PAC had and increased odds ratio for the MetS, low HDL-cholesterol and increased triglycerides. Taken together, the three presented analyses support the hypothesis that an impairment of the RAAS with increased aldosterone production is associated with pathological cardiovascular and metabolic changes in the general population.

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Metadaten
Author: Anke Hannemann
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001384-4
Title Additional (English):Population-based results of the association between renin-angiontensin-aldosterone system and cardiovascular as well as metabolic phenotypes
Advisor:PD Dr. rer. med. Nele Friedrich, Prof. Dr. Henri Wallaschofski
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2013/01/25
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2012/12/20
Release Date:2013/01/25
GND Keyword:Endothel, Epidemiologie, Metabolisches Syndrom, Renin-Angiotensin-System
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit