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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-56520

Androgenrezeptor-unabhängige Induktion der Apoptose in Prostatakarzinomzellen durch Enzalutamid

  • Enzalutamid ist ein neuartiges Antiandrogen und wird nach Versagen der klassischen Androgenentzugstherapie beim metastasierten sowie nichtmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom seit seiner Zulassung 2012 erfolgreich eingesetzt. Der Wirkmechanismus beruht hierbei laut Hersteller auf einer überlegenen Affinität des Wirkstoffs zum Androgenrezeptor (AR), welcher somit in der Bindung von Androgenen, der nachfolgenden Translokation in den Nukleus und der Transkription AR-assoziierter Gene gehindert wird. Letztlich erfolgt hierdurch die Induktion der Apoptose in den Zellen des Prostatakarzinoms. In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von Enzalutamid auf Prostatakarzinomzellen mit unterschiedlichem AR-Status auf zellulärer und molekularer Ebene in vitro untersucht. Initial erfolgte die Bestimmung der IC50 von Enzalutamid für AR-positive LNCaP- und PC-3-AR-Zellen sowie AR-negative PC-3-Zellen, wobei eine wachstumsinhibierende Wirkung für alle untersuchten Zelllinien durch das Medikament festgestellt werden konnte. In anschließenden Experimenten konnten apoptotische Chromatinfragmentierung mittels TUNEL-Assay, typische Zellkernveränderungen mittels DAPI-Färbung und Fluoreszenzmikroskopie sowie Apoptose-assoziierte Veränderung der Protein-Expressionsniveaus von p53, Bcl-2 und Bax per Western Blot in den genannten Zelllinien unter Enzalutamid festgestellt werden. In Zusammenschau wurden die Resultate als eindeutiger Nachweis des programmierten Zelltods gewertet. Die Ergebnisse konnten somit eine potente Wirkung von Enzalutamid in der Anwendung über die bloße AR-Blockade hinaus zeigen und auf alternative zelluläre Targets des Medikaments im Rahmen einer möglichen Polypharmakologie hinweisen (e.g. NF-kB-Signalweg, HSP oder andere Steroidrezeptoren). Somit ist zukünftig potenziell auch eine Anwendung von Enzalutamid und möglicherweise anderen neuartigen Antiandrogenen in weiteren Tumorentitäten denkbar und sollte in zukünftigen Studien fortgesetzt eruiert werden.
  • Enzalutamide is a modern anti-androgenic drug and has been applied since its initial admission in 2012 after classical androgen deprivation therapy fails in the treatment of metastatic and non-metastatic castration resistant prostate carcinoma. The mechanism of action lies within its superior affinity to the androgen receptor (AR), which is thus blocked in binding androgens, its translocation into the cell's nucleus and latter transcription of AR-associated genes. Eventually this mechanism induces apoptosis in prostate carcinoma cells. In this thesis, the effect of enzalutamide in prostate carcinoma cells with different AR-status was explored on cellular and molecular basis in vitro. Initially, an IC50 of enzalutamide was tested in AR-positive LNCaP and PC3-AR cells as well as AR-negative PC3 cells. Here, a growth inhibiting effect was found for all named cell lines through drug application. Follow-up experiments in which apoptotic chromatin fragmentation via TUNEL assay, typical nuclear morphology changes through DAPI-staining and fluorescence microscopy as well as apoptosis-related changes in the protein expression levels of p53, BCl-2 and Bax through Western Blotting were observed underpinned the drug's effect. In total, the results were seen as definite proof of the programmed cell death. Thus, the results show a potent effect of enzalutamide in its application exceeding its simple AR-blocking and indicate further alternative cellular targets of the drug. With this, there could be possible further application areas for the drug in the future. More testing in future studies is needed.

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Metadaten
Author: Benedikt Martin
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-56520
Title Additional (German):Androgen receptor-independent induction of apoptosis in prostate carcinoma cells through enzalutamide
Referee:PD Dr. rer. nat. Dr. rer. med. habil. Matthias Stope, PD Dr. rer. nat. Patrick Ziegler
Advisor:PD Dr. rer. nat. Dr. rer. med. habil. Matthias Stope
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2021
Date of first Publication:2021/09/27
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2021/09/23
Release Date:2021/09/27
Tag:Androgenrezeptor; Apoptose; Enzalutamid; Prostatakrebs
GND Keyword:Apoptose, Zelltod, Prostatakrebs
Page Number:74
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Urologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit