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Christoph Szeska

• Fear is an emotional state, characterized by the activation of a defense system that is designed to ensure the organism’s survival. This system enables a rapid recognition of threats and organizes defensive response patterns in order to adaptively cope with the threatening environment. Yet, to ensure its flexibility under changing environmental conditions, inhibitory pathways exist that modulate the activation of this defense system, if a previously threatening cue no longer predicts any harm – a memory-formatting process referred to as fear extinction, leading to a reduction of defensive responding. Fear extinction is presumed to at least partially underlie exposure treatment of anxiety disorders, which is why the facilitation of this learning process may promote such treatment’s efficacy. Animal models suggested, that the stimulation of the vagus nerve or the superior colliculus (SC) – a midbrain structure mediating visual attentional processing – target these inhibitory extinction pathways and, thus, facilitate fear extinction. However, as it is unclear whether similar mechanisms exist in humans, this thesis manuscript examined how non-invasive stimulation of these inhibitory pathways by transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS) or SC-recruiting visual attentional manipulation impact on human fear extinction. To this end, we conducted three studies using multiple-day single-cue fear conditioning and extinction paradigms. First, we elaborated on fear that is established in these paradigms by examining defensive responding that is elicited by an innocuous conditioned stimulus, which has either been paired (fear learning group) with an aversive unconditioned stimulus (US; an electric shock) or was unpaired (control group; study 1). During the following extinction training, either tVNS vs. sham stimulation was applied (study 1, study 2) or participants were instructed, to either generate saccadic eye movements (strong SC activation) vs. smooth eye pursuits (low SC activation; study 3). During subsequent sessions, extinction consolidation as well as the short- and long-term extinction recall was tested (study 2, study 3). Conditioned fear in the fear learning group was characterized by elevated cognitive risk assessments (US-expectancy ratings), as well as increased cardiac deceleration and startle reflex potentiation compared to controls. Cardiac deceleration was positively correlated to startle potentiation, but was decoupled from cognitive risk assessments (study 1). Initial, short- and long-term extinction of these defensive responses was facilitated by tVNS on all three response levels (cognitive, physiological, behavioral; study 1, study 2). In contrast, saccades facilitated initial extinction only for physiological and behavioral elements of the defensive response pattern, while extinction consolidation and recall was impaired by any eye movement manipulation (study 3) for physiological and behavioral indicators of defensive responding. Taken together, the data of the experimental series suggest, that on a behavioral level, conditioned fear may best be conceived as attentive immobility – a defense strategy elicited by inevitable distal threats, that is uniformly expressed across species and is accompanied by cardiac deceleration and startle reflex potentiation. In addition, it was shown that such rather automatic defensive adaptations are independent from verbally expressed threat expectancies. As expected, tVNS impacted on fear extinction on both levels, strongly in line with the suggestion, that vagal stimulation activates cortical and subcortical neural pathways involved in extinction learning, consolidation and recall. TVNS may, thus, be a promising adjuvant for exposure treatment of mental disorders. In contrast, SC-recruiting visual attentional manipulation only affected subcortically mediated defensive responding, in line with rodent findings, indicating that the SC specifically inhibits subcortical parts of the neural defense system. However, as extinction recall was impaired by any type of visual attentional manipulation, this appeared to have functioned as a form of avoidance, initially attenuating fear but preventing extinction consolidation and, thus, impairing sustained fear reduction. Both non-invasive stimulation techniques may therefore increase initial defensive flexibility in the face of no-longer threat-signaling stimuli, but only tVNS may achieve long-term effects on multiple response levels.
• Furcht ist ein affektiver Zustand, der durch die Aktivierung eines Defensivsystems gekennzeichnet ist, mit dem Ziel das Überleben des Organismus zu sichern. Dieses System ermöglicht sowohl das schnelle Erkennen von Bedrohungen, steuert aber auch defensive Reaktionsmuster um effektiv auf Bedrohungen der Umwelt zu reagieren. Um die Flexibilität dieses Systems unter wechselnden Umweltbedingungen zu gewährleisten, existieren jedoch ebenso hemmende Pfade, die die Aktivierung des Defensivsystems abschwächen, wenn ein zuvor bedrohlicher Reiz keine Gefahr mehr vorhersagt – ein Gedächtnisbildender Prozess, der als Furchtextinktion bezeichnet wird und der zu einer Abschwächung defensiver Reaktionen führt. Es wird vermutet, dass Furchtextinktion zumindest teilweise der Expositionsbehandlung von Angststörungen zugrunde liegt, sodass eine Erleichterung dieses Lernprozesses die Effizienz dieser Therapieart steigern könnte. Tiermodelle deuten darauf hin, dass die Stimulation des Vagusnervs oder der Colliculi Superiores (SC) – eine Mittelhirnstruktur, welche die visuelle Aufmerksamkeitslenkung steuert – auf die hemmenden Extinktionspfade abzielt und somit Furchtextinktion begünstigt. Da unklar ist, ob ähnliche Mechanismen auch beim Menschen existieren, untersuchte diese Doktorarbeit, wie sich nichtinvasive transkutane Vagusnervstimulation (tVNS) oder SC-aktivierende Manipulation visueller Aufmerksamkeit auf die Furchtextinktion auswirken. Zu diesem Zweck führten wir drei Studien durch, die mehrtägige Einfach-Reiz Furchtkonditionierungs- und -extinktionsparadigmen verwendeten. Zunächst haben wir die Furchtindikatoren, die in diesen Paradigmen gemessen werden, genauer validiert, indem wir Defensivreaktionen auf einen konditionierten Reiz auf mehreren Reaktionsebenen gemessen haben, nachdem dieser Reiz entweder gepaart (Furchtlerngruppe) mit einem aversiven unkonditionierten Reiz (US; ein elektrischer Schock) oder aber explizit ungepaart präsentiert wurde (Kontrollgruppe; Studie 1). Während des folgenden Extinktionstrainings am nächsten Tag wurde entweder tVNS vs. eine Schein-Stimulation appliziert (Studie 1, Studie 2), oder die Probanden instruiert, Sakkaden (hohe SC Aktivierung) vs. Augenfolgebewegungen (niedrige SC Aktivierung) zu generieren (Studie 3). In nachfolgenden Sitzungen wurde die Konsolidierung der Extinktion, sowie der Kurz- und Langzeitabruf des Extinktionsgedächtnisses getestet (Studie 2, Studie 3). In der Furchtlerngruppe löste der konditionierte Reiz eine erhöhte kognitive Bedrohungserwartung (US-Erwartungsratings), eine stärkere Herzratendezeleration sowie eine stärkere Potenzierung der Schreckreflexe, im Vergleich zur Kontrollgruppe, aus. Die Herzratendezeleration korrelierte positiv mit der Schreckreflexpotenzierung, war jedoch von der Bedrohungserwartung entkoppelt (Studie 1). Die initiale, Kurz- und Langzeitextinktion dieser Defensivreaktionen wurde durch tVNS auf allen drei Reaktionsebenen begünstigt (kognitiv, physiologisch, behavioral; Studie 1, Studie 2). Im Gegensatz dazu begünstigten Sakkaden nur die initiale Extinktion physiologischer und behavioraler Komponenten des defensiven Reaktionsmusters. Die Konsolidierung und der Abruf des Extinktionsgedächtnisses war, gemessen an physiologischen und behavioralen Defensivreaktionen, jedoch durch jede Manipulation von Augenbewegungen beeinträchtigt (Studie 3). Zusammengenommen deuten die Daten der Versuchsreihe darauf hin, dass konditionierte Furcht funktionell am besten als ein Zustand attentiver Immobilität charakterisiert werden kann – eine Defensivstrategie, die durch unvermeidbare distale Bedrohungen ausgelöst wird und sich über verschiedene Spezies hinweg in ähnlicher Weise in einer Bradykardie und Potenzierung protektiver Reflexe manifestiert. Darüber hinaus zeigten wir, dass diese eher automatisierten Defensivreaktionen unabhängig von berichteter Bedrohungserwartung sind. Wie erwartet, begünstigte tVNS die Furchtextinktion auf beiden Ebenen, übereinstimmend mit der Annahme, dass Vagusstimulation kortikale und subkortikale Bahnen aktiviert, die bei Extinktionslernen, -konsolidierung und -abruf beteiligt sind. TVNS könnte daher ein vielversprechender Wirkverstärker für die Expositionsbehandlung von Angststörungen darstellen. Im Gegensatz dazu beeinflusste eine SC-aktivierende visuelle Aufmerksamkeitsmanipulation nur subkortikal-gesteuerte Defensivreaktionen, übereinstimmend mit Tierbefunden, die anzeigen, dass die SC spezifisch subkortikale Teile des neuronalen Defensivsystems hemmen. Da der Abruf des Extinktionsgedächtnisses jedoch durch jede Art der visuellen Aufmerksamkeitsmanipulation beeinträchtigt war, fungierte diese scheinbar als Vermeidungsverhalten, das zunächst zwar Furcht reduziert, aber die Extinktionskonsolidierung und somit eine nachhaltige Furchtreduktion beeinträchtigt. Beide nichtinvasiven Stimulationstechniken scheinen somit im Angesicht von Reizen, die nicht länger eine Bedrohung anzeigen, die defensive Flexibilität initial zu erhöhten, aber nur tVNS kann langfristige Effekte auf mehreren Reaktionsebenen erzielen.