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Goran Abdurrahman

• Humans are exposed to a plethora of microorganisms that reside on outer and inner body surfaces. These are collectively referred to as the human microbiome. The evolutionary relationship between humans and their microbiome is very complex. It is now widely accepted that these microorganisms are not just passive spectators but play an important role in health. The presence or absence of certain microbes is also linked to various diseases, including inflammatory bowel disease, cardiovascular disease, obesity, cancer, and allergies. Allergies are several conditions caused by a misguided immune response to foreign antigens that are typically harmless. Common allergic diseases include atopic dermatitis (AD), allergic asthma, hay fever, and anaphylaxis. The incidences of allergic diseases are continuously rising, with up to 40% of the human population thought to be sensitised to environmental antigens. This increased incidence is not simply the result of societies becoming more aware and better at diagnosing these diseases. It is believed that the increases in allergies and sensitisation have environmental causes and are related to Western lifestyles. It is known that the rate of allergies is less frequent in developing countries. They are also more likely to occur in urban than rural areas. The prevailing view of the involvement of bacteria in allergies is described by the hygiene hypothesis. The hypothesis claims that decreased exposure to diverse microbial communities early in life increases the risk of developing allergic diseases. There are numerous examples to support this claim. For example, children born and raised in close contact to farm animals or in the presence of pets, and who are thus in direct and constant contact with a complex microbial environment, are protected from allergic diseases. On the other hand, colonisation or infection with certain bacteria increases allergic disease risks. This seems to contradict the hygiene hypothesis. It appears that the members of the microbiome have different effects on allergy, and the hygiene hypothesis may not apply to every player in the complex microbial diversity that humans are in contact with. Therefore, a better understanding of the host bacterial interaction is required on the level of bacterial species. This work studies the interplay between bacteria and the immune system to identify and characterise bacterial components with allergenic properties. In this quest, Staphylococcus aureus (S. aureus) and Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) were investigated for their allergenic properties and involvement in different allergic diseases. In the case of S. aureus, evidence is presented on allergic implications for two different components; serine protease-like proteins (Spls) and superantigens (SAg). Furthermore, experimental support is provided on the allergenic properties of the extracellular serine protease (Esp) from S. epidermidis. We argue that stimulating allergic reactions by staphylococci is an immune evasion mechanism that increases the survival chances of the bacteria within the host. In chapter 1, an introduction is given to both S. aureus and S. epidermidis and their interactions with the immune system. Also, the bacterial components with allergenic properties and allergic diseases with known bacterial involvement are presented. Finally, the question of why bacteria cause allergy is discussed. Chapter 2 describes allergic reactions to the Spls of S. aureus in a cohort of cystic fibrosis patients. Chapter 3 focuses on the SAgs of S. aureus. SAgs were discovered more than 30 years ago, but their physiological function is still under discussion. In this chapter, the allergenic properties of SAgs and their possible immunological mechanisms are reviewed, and a possible link between SAgs and allergic diseases is discussed. In chapter 4, the focus shifts to S. epidermidis and its involvement in AD. The human immune response to the Esp from S. epidermidis is characterised in healthy and AD individuals. The allergenic properties of Esp imply a detrimental role of S. epidermidis in AD. Finally, chapter 5 summarises and discusses the results of this thesis. In this section, the pieces are put together, and attention is brought back to the question of why bacteria cause allergies.
• Der Mensch ist einer Fülle von Mikroorganismen ausgesetzt, die sich auf den äußeren und inneren Körperoberflächen befinden. Diese werden gemeinsam als menschliches Mikrobiom bezeichnet. Die evolutionäre Beziehung zwischen dem Menschen und seinem Mikrobiom ist sehr komplex. Es ist inzwischen allgemein anerkannt, dass diese Mikroorganismen nicht nur passive Zuschauer sind, sondern eine wichtige Rolle für die Gesundheit spielen. Das Vorhandensein oder Fehlen bestimmter Mikroben wird auch mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter entzündliche Darmerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fettleibigkeit, Krebs und Allergien. Allergien sind verschiedene Erkrankungen, die durch eine fehlgeleitete Immunreaktion auf fremde Antigene verursacht werden, die normalerweise harmlos sind. Zu den häufigsten allergischen Erkrankungen gehören atopische Dermatitis (AD), allergisches Asthma, Heuschnupfen und Anaphylaxie. Die Häufigkeit allergischer Erkrankungen nimmt ständig zu, und man geht davon aus, dass bis zu 40 % der Bevölkerung gegen Umweltantigene sensibilisiert sind. Diese zunehmende Häufigkeit ist nicht nur darauf zurückzuführen, dass die Gesellschaften diese Krankheiten besser kennen und diagnostizieren können. Man geht davon aus, dass die Zunahme von Allergien und Sensibilisierung umweltbedingte Ursachen hat und mit dem westlichen Lebensstil zusammenhängt. Es ist bekannt, dass die Häufigkeit von Allergien in Entwicklungsländern geringer ist. Sie treten auch eher in städtischen als in ländlichen Gebieten auf. Die vorherrschende Ansicht über die Beteiligung von Bakterien an Allergien wird durch die Hygienehypothese beschrieben. Diese Hypothese besagt, dass eine geringere Exposition gegenüber verschiedenen mikrobiellen Gemeinschaften in jungen Jahren das Risiko für die Entwicklung allergischer Erkrankungen erhöht. Es gibt zahlreiche Beispiele, die diese Behauptung untermauern. So sind Kinder, die in engem Kontakt mit Nutztieren oder Haustieren geboren und aufgewachsen sind und somit in direktem und ständigem Kontakt mit einer komplexen mikrobiellen Umgebung stehen, vor allergischen Erkrankungen geschützt. Andererseits erhöht eine Besiedlung oder Infektion mit bestimmten Bakterien das Risiko einer allergischen Erkrankung. Dies scheint der Hygienehypothese zu widersprechen. Offenbar haben die Mitglieder des Mikrobioms unterschiedliche Auswirkungen auf Allergien, und die Hygienehypothese gilt möglicherweise nicht für jeden Akteur in der komplexen mikrobiellen Vielfalt, mit der der Mensch in Kontakt ist. Daher ist ein besseres Verständnis der Interaktion zwischen Wirt und Bakterien auf der Ebene der einzelnen Bakterienarten erforderlich. In dieser Arbeit wird das Zusammenspiel zwischen Bakterien und dem Immunsystem untersucht, um bakterielle Komponenten mit allergenen Eigenschaften zu identifizieren und zu charakterisieren. Zu diesem Zweck wurden Staphylococcus aureus (S. aureus) und Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) auf ihre allergenen Eigenschaften und ihre Beteiligung an verschiedenen allergischen Erkrankungen untersucht. Im Fall von S. aureus werden Hinweise auf allergische Auswirkungen für zwei verschiedene Komponenten vorgelegt: Serinprotease-ähnliche Proteine (Spls) und Superantigene (SAg). Darüber hinaus werden experimentelle Belege für die allergenen Eigenschaften der extrazellulären Serinprotease (Esp) von S. epidermidis geliefert. Wir argumentieren, dass die Stimulierung allergischer Reaktionen durch Staphylokokken ein Mechanismus zur Umgehung des Immunsystems ist, der die Überlebenschancen der Bakterien im Wirt erhöht. In Kapitel 1 wird eine Einführung in S. aureus und S. epidermidis und ihre Interaktionen mit dem Immunsystem gegeben. Außerdem werden die bakteriellen Komponenten mit allergenen Eigenschaften und allergische Erkrankungen mit bekannter bakterieller Beteiligung vorgestellt. Schließlich wird die Frage erörtert, warum Bakterien Allergien auslösen. Kapitel 2 beschreibt allergische Reaktionen auf die Spls von S. aureus in einer Kohorte von Mukoviszidose-Patienten. Kapitel 3 konzentriert sich auf die SAgs von S. aureus. SAgs wurden vor mehr als 30 Jahren entdeckt, aber ihre physiologische Funktion wird noch immer diskutiert. In diesem Kapitel werden die allergenen Eigenschaften der SAgs und ihre möglichen immunologischen Mechanismen untersucht und ein möglicher Zusammenhang zwischen SAgs und allergischen Erkrankungen erörtert. In Kapitel 4 liegt der Schwerpunkt auf S. epidermidis und seiner Beteiligung an AD. Die menschliche Immunreaktion auf die Esp von S. epidermidis wird bei gesunden und AD-Personen charakterisiert. Die allergenen Eigenschaften von Esp deuten auf eine schädliche Rolle von S. epidermidis bei Alzheimer hin. In Kapitel 5 werden schließlich die Ergebnisse dieser Arbeit zusammengefasst und diskutiert. In diesem Abschnitt werden die Puzzleteile zusammengefügt und die Aufmerksamkeit wieder auf die Frage gelenkt, warum Bakterien Allergien verursachen.