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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-33211

In vivo Studie zum Einfluss von konditioniertem Medium kardialer Stammzellen auf die Herzfunktion von transgenen herzinsuffizienten Mäusen

  • Die chronische Herzinsuffizienz ist aktuell eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland und verursacht jährlich Gesamtkosten von ca. 3,2 Millionen Euro (Stand: 2008, Quelle: Statistisches Bundesamt). Eine kausale Therapie existiert bisher nicht und viele Patienten lassen sich auf Grund mangelnder Compliance oder starker Progredienz der Erkrankung nur schwer therapieren. Adulte kardiale Progenitorzellen sind erstmals vor ca. 15 Jahren beschrieben worden und stehen seitdem im Mittelpunkt vieler Untersuchungen. Progenitorzellen, die durch das Vorhandensein des Oberflächenmarkers Sca-1+ charakterisiert sind, wird zugeschrieben, dass sie in der Lage sind, unter anderem zu Kardiomyozyten zu differenzieren. Sca-1+ Zellen sind zusätzlich zur Synthese parakriner Faktoren fähig, die u.a. mit der Hemmung von Apoptose, Fibrose, kardialem Remodeling und einer Stimulation der Angiogenese in Verbindung gebracht werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, wie sich die Gabe des Sekretoms von Sca-1+ und Sca-1- Zellen auf die Progression der HI auswirkt und welchen Einfluss das Herzinsuffizienz-milieu auf die parakrinen Effekte der Zellen hat. Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde ein transgenes Herzinsuffizienzmodell der Maus, das Cyclin T1/Gαq Modell, genutzt. Das Herz der 5 Wochen alten Versuchstiere wurde an Tag 0 mit Hilfe eines Kleintier-MRTs untersucht. An Tag 1 erhielten die Mäuse das Sekretom unbehandelter oder aldosteronvorbehandelter Sca-1+ oder Sca-1- Zellen. Die abschließende MRT-Untersuchung fand am 14. Tag statt, um die Änderung der kardialen Parameter während des Untersuchungszeitraumes zu bestimmen. Zur Beurteilung wurden dabei die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), das endsystolische Volumen (ESV), das enddiastolische Volumen (EDV), die linksventrikuläre Masse (LVM) und das fractional shortening (FS) herangezogen. Anschließend wurden anhand der extrahierten Herzen und des gewonnenen Plasmas qRT-PCR-, ELISA- und Zytokinuntersuchungen durchgeführt. Das Sekretom aldosteronvorbehandelter Sca-1+ Zellen wies während des untersuchten Zeitraumes eine signifikant geringere Verschlechterung der LVEF und des LVFS im Vergleich zu den unbehandelten Tieren auf. Die qRT-PCR Untersuchungen zeigten, dass sowohl die Tiere, die das Sekretom von Sca-1+ Zellen, als auch die Gruppe, die das Sekretom von Sca-1- Zellen erhalten hatte eine signifikant niedrigere Expression fibroseassoziierter Proteine im Vergleich zu unbehandelten Versuchstieren aufwiesen. Anhand der ELISA-Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die Sekretomtherapie, unabhängig von dem verwendeten Zelltyp, bei allen Therapiegruppen zu einer signifikanten Senkung des N-terminalen Propeptid BNP (NT-proBNP) und zur Steigerung der Galektin-1-Plasmakonzentration führt. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das Sekretom von Sca-1+ und Sca-1- Zellen einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf herzinsuffizienter Mäuse hat. Die Steigerung der EF und FS, die Senkung der NT-proBNP Plasmakonzentration, die Steigerung der Galektin-1 Plasmakonzentration und die Senkung fibroseassoziierter Proteine deuten auf einen kardioprotektiven Effekt des Sekretoms beider Zellreihen hin. Somit sind möglicherweise verschiedene kardiale Zellpopulationen in der Lage, nach einer Schädigung des Herzens über parakrine Mechanismen protektiv wirksam zu sein. Welche langfristigen Effekte die Sekretomtherapie hat und ob sich dadurch eine Mortalitätsreduktion und ein verbesserter Outcome erreichen lässt, muss mittels weiterer Untersuchungen geklärt werden.
  • Chronic heart failure is currently one of the most frequent causes of death in Germany. Adult cardiac progenitor cells have been described for the first time about 15 years ago and have been the focus of many studies ever since. A subpopulation of these cells is characterized by the presence of the surface marker Sca-1+. These are capable of differentiating, among other things, into cardiomyocytes. Sca-1+ cells are additionally capable of synthesizing paracrine factors, which can be associated with the inhibition of apoptosis, fibrosis, cardiac remodeling and stimulation of angiogenesis. The aim of this work was to investigate how the administration of the secretome of Sca-1+ and Sca-1- cells affects the progression of heart failure in mice and what impact the heart failure environment has on the paracrine effects of these cells. We investigated the cardiac function of the transgenic heart failure model cyclinT1/Gαq using small animal MRI. The mice were injected with the secretome of untreated or aldosterone treated Sca-1+ or Sca-1- cells. In summary, the secretome of both Sca-1+ and Sca-1- cells had a positive effect on the course of the disease of mice suffering from heart failure. The increase in ejection fraction and fractional shortening, the decrease in NT-proBNP plasma concentration, the increase in Galectin-1 plasma concentration and the reduction in the expression of fibrosis-associated proteins indicate a cardioprotective effect of the secretome of both cell lines. Thus, various cardiac stem cell populations may be able to reduce the damage to the heart via paracrine mechanisms.

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Metadaten
Author: Luiz Vinícius Sartori
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-33211
Title Additional (English):In vivo study on the influence of conditioned medium of cardiac stem cells on cardiac function of transgenic heart failure mice
Referee:Prof. Dr. Stephan B. Felix, Prof. Dr. Ulrich Laufs
Advisor:Prof. Dr. Stephan B. Felix
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/10/28
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/10/17
Release Date:2019/10/28
GND Keyword:Herzinsuffizienz, Sca-1, Sekretom, paracrine Faktoren
Pagenumber:77
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit