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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-25931

Untersuchungen zur Charakterisierung des Glaskörpers und zur In vitro-Freisetzung aus intravitrealen Darreichungsformen

  • Bis heute ist die Haupterblindungsursache in den westlichen Industrienationen, die altersbedingte Makuladegeneration, nicht heilbar und aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung der Bevölkerung wird die Anzahl an Neuerkrankungen zukünftig weiter steigen. Die intravitreale operative Medikamentengabe gilt als aktuelle Standardtherapie um das Fortschreiten eines Visusverlusts zu verzögern und kann in manchen Fällen eine deutliche Sehverbesserung bewirken. Überwiegend werden antiinflammatorische und antineovaskuläre Wirkstoffe in Form von intravitrealen Injektionen verabreicht, deren Nachteil jedoch ein verhältnismäßig kurzer Therapieeffekt in Hinblick auf die chronische Erkrankung des hinteren Augenabschnitts ist. Für längerfristig erfolgreiche Therapien sind zahlreiche Innovationen im Bereich der periokularen und intravitrealen Arzneistofffreigabesysteme in unterschiedlichen Phasen der Forschung und Entwicklung, deren Wirksamkeit und Sicherheit jedoch erst belegt werden muss. Für möglichst prädiktive Ergebnisse über das Verhalten von Arzneiformen in vivo sollten ausgewählte physiologische Parameter in Modellen und Testmethoden simuliert und nach aktuellem Wissensstand berücksichtigt werden können. Da die reale Situation des Glaskörpers älterer Patienten in Tiermodellen nur unzureichend widergespiegelt wird und die Nutzung von Simulationsmodellen zur Abschätzung des pharmakokinetischen Profils von Arzneistoffen oder Darreichungsformen aufgrund der lückenhaften Datenlage über den Glaskörper als Applikationsort oft limitiert ist, sollen zuverlässige In vitro-Testsysteme dazu beitragen, die unvollständige Datenlage mit In vitro Ergebnissen zu ergänzen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, humane Glaskörper aus der postmortalen Spende zu gewinnen und zu charakterisieren. Somit konnten die lückenhaften Literaturdaten zum humanen Glaskörper durch ausgewählte physikochemische Eigenschaften (pH Wert, Brechungsindex, Osmolalität, Gesamtproteingehalt, Wassergehalt) ergänzt werden. Zudem wurden Untersuchungen zur Glaskörperverflüssigung durchgeführt und erstmals eine altersbedingt zunehmende Inhomogenität des humanen Glaskörpers im Gegensatz zum Jungtiermodell (Schwein) gezeigt. Weiterhin wurden die von Loch et al. beschriebenen Prototypen des Glaskörper- (GK-) Modells und des Eye Movement Systems (EyeMoS) in weiterer Anlehnung an die Situation in vivo modifiziert und ausgewählte Darreichungsformen hinsichtlich ihres Freisetzungs- und Verteilungsverhaltens im simulierten Glaskörper charakterisiert. In Ergänzung zu den Modellen von Loch et. al wurde neben einem standardisierten Injektionsverfahren zudem die Körpertemperatur, vielfältige Augenbewegungsmuster und der Zustand nach einer Vitrektomie in den modifizierten In vitro Modellen berücksichtigt. Für Langzeituntersuchungen bis über Monate bietet die neuartige und kostengünstige Testapparatur die Möglichkeit, 6 GK-Modelle gleichzeitig bei simulierten Augenbewegungen zu integrieren. Am Beispiel von intravitrealen Modellimplantaten mit dem klinisch häufig eingesetzten Wirkstoff Dexamethason wurde der Einfluss ausgewählter In vitro-Testmethoden und -Parameter im Hinblick auf die Wirkstofffreisetzung aus Implantaten untersucht. Je nach verwendeter Testapparatur, Testmedium und einer Probenahme- oder Transfermethode wurden erhebliche Unterschiede in den Freisetzungsprofilen von Dexamethason oder Fluorescein-Natrium aus PCL- oder PLGA-Modellimplantaten beobachtet, wodurch die Notwendigkeit zum Verständnis der zugrundeliegenden und freisetzungsbestimmenden In vivo-Parameter sowie deren Transfer in zuverlässige In vitro-Testsysteme hervorgehoben wurde. Weiterhin wurde gezeigt, dass die simulierte Glaskörperverflüssigung, wie sie für ältere Patienten beschrieben ist, im Vergleich zum homogen aufgebauten Glaskörper eine schnellere Verteilung der Injektionslösungen im GK-Modell zur Folge hat. Suspensionszubereitungen zeigten anstatt einer homogenen Verteilung im GK-Modell eine ausgeprägte Neigung zur Sedimentation, was am Beispiel des klinisch relevanten Triamcinolonacetonids verdeutlicht wurde. Der simulierte Zustand nach einer Vitrektomie mit anschließender Injektion der wirkstoffhaltigen Suspension resultierte ebenfalls in einer Sedimentation der Triamcinolonacetonid-Partikel, deren potentiell netzhautschädigende Effekte in klinischen Langzeitstudien untersucht werden sollte. Zusammenfassend verdeutlichen die Ergebnisse dieser Arbeit kritische In vitro- und In vivo-Parameter, die die Wirkstofffreisetzung und -Verteilung aus intravitrealen Darreichungsformen beeinflussen und die von großer Bedeutung für die Abschätzung des pharmakokinetischen Profils einer Arzneiform sein können.
  • The main cause of blindness in the western industrialised nations, the age-related macular degeneration, is not curable to-date and due to the increasing life expectancy of the population the number of new cases will continue to increase in the future. Intravitreal administration of active pharmaceutical ingredients (API) is considered to be the current standard therapy to delay the progression of visual loss and can lead to a marked improvement in vision in some cases. Anti-inflammatory and antineovascular APIs are predominantly administered in the form of intravitreal injections into the vitreous humor. However, the disadvantage is a relatively short therapeutic effect with regard to the chronic disease of the posterior eye segment. Numerous innovations in the field of periocular and intravitreal drug release systems are in various phases of research and development for successful long-term therapies. However, their effectiveness and safety must first be proven. To predict the behaviour of dosage forms in vivo, selected physiological parameters should be simulated in models and test methods that are taking into account according to the current state of knowledge. Since the real situation of the vitreous body of elderly patients is only insufficiently reflected in animal models and the use of simulation models to estimate the pharmacokinetic profile of drugs or dosage forms is often limited due to the lack of data on the vitreous body, reliable in vitro test systems should be used to fill this gap. In this study, human vitreous bodies post-mortem were obtained and characterized. Thus, the incomplete literature data on the human vitreous body was amended regarding selected physicochemical properties (pH value, refractive index, osmolality, total protein content, water content). In addition, investigations on vitreous liquefaction were carried out and, for the first time, an age-related increase in inhomogeneity of the human vitreous body in contrast to the young animal model (pig) was shown. In addition, the prototypes of the vitreous model (VM) and the eye movement system (EyeMoS) described by Loch et al. were modified in further analogy to the situation in vivo and selected dosage forms were characterized with regard to their release and distribution behaviour in the simulated vitreous body. In the modified in vitro test setup, a standardized injection procedure, the body temperature, various eye movement patterns and the state after a vitrectomy were considered. For long-term examinations for up to months, the novel and cost-effective test apparatus offers the possibility to integrate 6 VMs simultaneously with simulated eye movements. Using the example of intravitreal model implants with the clinically used API dexamethasone, the influence of selected in vitro test methods and parameters on drug release from implants was investigated. Depending on the test apparatus, test medium and a sampling or transfer method used, marked differences in the release profiles of dexamethasone or fluorescein sodium from PCL or PLGA model implants were observed, highlighting the need to understand the underlying and release determining in vivo parameters and their transfer into reliable in vitro test systems. Furthermore, it was shown that the simulated vitreous liquefaction results in a faster distribution of the injection solutions in the VM compared to the homogeneous vitreous body. Instead of a homogeneous distribution, suspensions had the tendency to sediment in the VMs, which was shown for the clinically relevant API triamcinolone acetonide. The simulated state after vitrectomy with subsequent API injection resulted in sedimentation of the triamcinolone acetonide particles as well. The potential effect of such sedimented particles on the retina should be further characterised in long-term clinical studies. In summary, critical in vitro and in vivo parameters were identified which influence drug release and distribution from intravitreal dosage forms and which may be of great importance for the estimation of the pharmacokinetic profile of a dosage form.

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Metadaten
Author: Sandra Stein
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-25931
Title Additional (English):Characterization of the vitreous body and in vitro drug release from intravitreal dosage forms
Referee:PD Dr. rer. nat. Anne Seidlitz, Prof. Dr. med. Arne Viestenz
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/04/12
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2019/03/22
Release Date:2019/04/12
Tag:Augenbewegung; Eye Movement System (EyeMoS); Glaskörper-Modell (GK-Modell); intravitreale Wirkstofffreisetzung und -verteilung
GND Keyword:Biopharmazie, Intravitreale Arzneiformen, Glaskörper, in-vitro, Wirkstofffreisetzung
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie