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Einfluss von Dronedaron auf Infarktgröße und ventrikuläre Gen- sowie Proteinexpression in einem akuten Myokardinfarkt-Modell des Schweins

  • Der akute Myokardinfarkt auf Grundlage einer koronaren Herzerkrankung ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Besonders ältere Patienten leiden oft an mehreren kardiovaskulären Grunderkrankungen - so sind Vorhofflimmern und KHK häufige Komorbiditäten. Die pharmakologische Therapie von Vorhofflimmern bei bestehender KHK ist ein therapeutisches Problem. Dronedaron hat sich in zahlreichen klinischen Studien als wirksames Antiarrythmikum herausgestellt und zeigte zudem positive Effekte auf die Inzidenz und Sterblichkeit von akuten Myokardinfarkten (ATHENA-Studie). In verschiedenen Forschungsarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass Dronedaron in der Frühphase nach einem akuten Myokardinfarkt eine Reduktion der Infarktgröße bewirken kann. Im Gegensatz dazu scheinen Patienten mit schwerer struktureller Herzerkrankung bezüglich ischämischer Ereignisse nicht von einer Dronedarontherapie zu profitieren (PALLAS-Studie). In dieser Arbeit sollte unter Nutzung des Schweins als Modellorganismus geklärt werden, ob im Langzeitverlauf vier Wochen nach einem akuten Myokardinfarkt protektive Effekte Dronedarons auf die Infarktgröße und die kardiale Funktion nachgewiesen werden können. Desweiteren wurden mithilfe ventrikulärer Gen- und Proteinexpressionsanalysen Dronedaroneffekte in gesundem Myokard, Infarktgrenze und Infarktnarbe auf molekularbiologischem Level untersucht. Für den experimentellen Myokardinfarkt wurde mithilfe eines Ballonkatheters der rechte Ramus interventricularis anterior distal des ersten Septalastes für 90 Minuten verschlossen. Nach 4-wöchiger Infarktheilung wurden die Herzen explantiert und Gewebsproben für die Expressionsanalysen entnommen. Die Größe der Infarktnarbe wurde an den formalinfixierten Herzen mithilfe der MRT-Bildgebung bestimmt. Genexpressionsprofile wurden mittels RNA-Microarray und anschließender Validierung mittels RT-qPCR, Proteinexpressionsprofile mittels 2D-DIGE-Analyse und anschließender massenspektrometrischer Proteinidentifizierung erstellt. Die Infarktgröße wurde durch die Dronedarontherapie nicht signifikant beeinflusst (Kontrolle vs. Dronedaron: 10,1 % vs. 9,2 %, n.s.). Das Schlagvolumen der dronedaronbehandelten Tiere zeigte im Gegensatz zu den Kontrolltieren vier Wochen nach Infarzierung keine signifikante Reduktion. Enddiastolisches Volumen, Ejektionsfraktion sowie Serummarker zeigten keine Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen. In den Expressionsanalysen konnten insbesondere in der Infarktgrenze Effekte der Dronedarontherapie beobachtet werden. Es kam zu einer Expressionssteigerung von TGFβ3, der TGFβ-Rezeptoren 1 und 2 sowie der TGFβ-bindenden Proteine LTBP1 und 2. Die vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zeigte sich auch in einer Expressionssteigerung matrizellulärer Proteine, darunter Thrombospondin 1 und 2, Periostin und Fibronektin, sowie diverser extrazellulärer Matrixproteine, v.a. Kollagen-Subtypen. Die Aktivierung des TGFβ-Signalings sowie die Expressionssteigerung TGFβ-induzierter matrizellulärer Proteine in der Infarktgrenze begünstigen durch antiinflammatorische Effekte und Stimulation der Kollagensynthese die Infarktheilung sowie die Stabilisierung des Narbengewebes. Die Proteine Thrombospondin 1 und 2 verhindern zudem eine Expansion des Infarktes in gesunde Myokardareale. Desweiteren kann insbesondere Periostin die Kardiomyozytenproliferation im infarzierten Myokard stimulieren. So können das TGFβ-Signaling sowie matrizelluläre Proteine zu einer Verbesserung der kardialen Funktionalität nach akutem Myokardinfarkt beitragen. Es ist vorstellbar, dass Calcium-abhängige Mechanismen in Kardiomyofibroblasten die dronedaronabhängige gesteigerte Aktivierung des TGFβ-Signalings und als Folge der matrizellulären Proteine vermitteln. Die Aufrechterhaltung des Schlagvolumens des linken Ventrikels durch die Dronedarontherapie vier Wochen nach einem Myokardinfarkt spricht für einen Erhalt der systolischen Kontraktionskraft des Herzens. Auch wenn keine signifikante Reduktion der Infarktgröße festgestellt werden konnte, deuten die gefundenen Ergebnisse auf eine protektive Wirkung von Dronedaron auf kardiale Funktionalität und die Infarktheilung bei ansonsten gesunden Patienten hin. Bei Patienten mit bereits strukturell vorgeschädigtem Herzen beispielsweise im Sinne einer schweren Herzinsuffizienz könnte die gefundene vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zu einer Verschlechterung der Prognose führen, was die Ergebnisse der PALLAS-Studie erklären könnte.
  • An acute myocardial infarction (AMI) as a result of a coronary artery disaese (CAD) is one of the most common causes of death. Especially older patients often suffer from several different cardiovascular diseases – therefore atrial fibrillation (AF) and CAD are common comorbidities. The pharmacological treatment of patients with AF and CAD is a therapeutic challenge. In several clinical trials Dronedarone is proved to be an efficient antiarrythmic drug and furthermore showed positive effects on the incidence and mortality of AMIs (ATHENA-trial). In an experimental setting Dronedarone reduced the infarct size in the early phase after AMI. In contrast, patients with severe structural cardiac diseases do not benefit from a Dronedarone therapy regarding ischemic events (PALLAS-trial). In this thesis, long-term effects of Dronedarone on the infarct size and the cardiac function four weeks after an AMI in pigs were examined. Furthermore, Dronedarone effects on the ventricular gene- und protein-expression of tissue samples from vital myocardium, infarct borderzone and infarct scar were analysed. To induce an experimental AMI the left anterior descendent artery was occluded with a balloon catheter distal from the first septal branch for 90 minutes. After four weeks of infarct healing the hearts were explanted and tissue samples for the expression analyses were collected. The infarct size of the formalin-fixated hearts was determined using MRI-imaging. Gene expression-profiles were established using RNA-microarray and RT-qPCR, protein expression-profiles using 2D-DIGE and following mass-spectrometry analysis. The infarct size was not significantly changed under Dronedarone therapy (control vs. Dronedarone: 10,1 % vs. 9,2 %, n.s.). The stroke volume of the Dronedarone treated pigs was, in contrast to the control animals, not significantly reduced after four weeks of infarct healing. Enddiastolic volume, ejection fraction and serum markers showed no difference between both experimental groups. In the expression analyses Dronedarone effects were pronounced in the infarct borderzone. The gene expression of TGFβ3, the TGFβ-receptors 1 and 2 as well as the TGFβ-binding proteins LTBP1 and 2 was induced. The activation of TGFβ-signaling resulted in an increased gene expression of matricellular proteins, e.g. thrombospondin 1 and 2, periostin and fibronectin, as well as several extracellular matrix proteins, especially collagen subtypes. The activation of TGFβ-signaling and the increased expression of TGFβ-induced matricellular proteins in the infarct border zone can promote infarct healing and stabilization of the infarct scar by mediation of anti-inflammatory signals and stimulation of collagen synthesis. The proteins thrombospondin 1 und 2 prevent infarct expansion into healthy tissue. Furthermore especially periostin stimulates proliferation of cardiac myocytes in infarcted myocardium. Therefore, TGFβ-signaling and matricellular proteins may promote the cardiac function after AMI. Possibly, the Dronedarone-dependent activation of TGFβ-signaling is mediated by calcium-dependent mechanisms in cardiomyofibroblasts. The preservation of the left ventricular stroke volume under Dronedarone therapy four weeks after AMI stands for a sustained systolic contractile force of the cardiac muscle. Although no significant reduction of infarct size could be shown, Dronedarone seems to have a protective effect on cardiac function and infarct healing in healthy people. Patients with structural heart disease, e.g. severe heart failure, may have a worse prognosis under Dronedarone therapy due to activation of TGFβ-signaling, which may explain the results of the PALLAS-trial.

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Metadaten
Author: Josefine Lendeckel
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-27048
Title Additional (English):Impact of Dronedarone on the infarct size and the ventricular gene- and proteinexpression in an acute myocardial infarction model in pigs
Referee:Prof. Dr. rer. nat. Uwe Lendeckel, Prof. Dr. rer. nat. Jens Kockskämper
Advisor:Prof. Dr. rer. nat. Uwe Lendeckel
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/06/05
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/05/16
Release Date:2019/06/05
Tag:Dronedarone, Myocardial infarction
GND Keyword:Dronedaron, Myokardinfarkt
Pagenumber:163
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Med. Biochemie u. Molekularbiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit