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Die Modulation TNFalpha-induzierter Chemokine in humanen endometrialen Stromazellen durch Heparine

  • Die Gründe ungewollter Kinderlosigkeit können sehr vielschichtig sein und reichen im weiblichen Organismus von allgemeinen Risikofaktoren (z.B. Lebensalter) über anatomische Fehlbildungen, bis hin zu Autoimmunerkrankungen des Gerinnungssystems. Darüber hinaus können funktionelle Störungen im Hormonhaushalt oder im Immunsystem einen erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf behindern. Trotz rasanter Fortschritte in der Kinderwunschbehandlung bleiben nach wie vor viele Paare kinderlos - ohne genau geklärte Ursache. Wie Forschungen belegen, liegt Schwangerschaftskomplikationen häufig ein Immunmilieu zugrunde, in welchem proinflammatorische Mediatoren überwiegen. Nachweislich bestehen erhöhte Werte von TNF -alpha, einem typischen Vermittler von Entzündungsreaktionen. An diesem Punkt stellen Heparine einen interessanten Therapieansatz dar, weil sie neben ihrer typischen, antikoagulatorischen Wirkung insbesondere auch antiinflammatorische Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in vitro-Modell mit kultivierten endometrialen Stromazellen (ESC) untersucht, inwiefern Heparine die Produktion proinflam-matorischer Zytokine beeinflussen. Für die Experimente wurden folgende Zytokine gewählt, welche nachweislich im Endometrium vorkommen und durch TNF -alpha in ihrer Produktion gesteigert werden: IL-8, RANTES, GRO- alpha, ENA-78, IL-15, MCP-1, SDF-1 -alpha. Die Ergebnisse zeigten, dass unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) die TNF -alpha-vermittelten Effekte der Zytokinproduktion modulieren. Dabei bestand häufig eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Heparinwirkung und der Molekülgröße des jeweils verwendeten Heparins: Je größer das Molekül, desto stärker war der Effekt und umgekehrt. Ein alleiniger Effekt von Heparinen bei Fehlen von TNF -alpha zeigte sich nicht. Dies wurde zudem durch die Untersuchung verschiedener Signalwege (NF-kB, Erk, Akt) bestätigt. Im Einzelnen stellte sich der Einfluss von Heparinen, abhängig vom betrachteten Zytokin, sehr differenziert dar: In vier der sieben untersuchten Fälle wurde die durch TNF -alpha-induzierte Zytokinproduktion gesteigert (RANTES, ENA-78, IL-15, MCP-1). In einem Fall (IL-8) senkten Heparine die Expressionsraten und bei wiederum einem Zytokin (SDF-1 -alpha) hatten Heparine keinen Einfluss auf TNF- alpha-vermittelte Effekte. Insgesamt kann angenommen werden, dass Heparine das Potential haben, durch ihre antiinflammatorischen Eigenschaften die Zytokinproduktion im endometrialen Stroma moderat so zu verändern, dass günstigere immunologische Bedingungen für die Implantation sowie für Wachstum und Entwicklung des Embryos geschaffen werden. Eine derartige Immunmodulation stellt einen sinnvollen Therapieansatz in der Kinderwunschbehandlung dar.
  • Reasons for childlessness are varying. In our examination we focused on immunological reasons for recurrent miscarriages, thereby using heparins (unfractionated and low-molecular-weight heparins). Beyond its classical anticoagulant effects heparin is known to have anti-inflammatory effects. Our experimental design comprised a modell of endometrial stromal cell culture. The cells were incubated with TNF-alpha, which induced the production of inflammatory chemokines. We focused on the chemokines IL-8, RANTES, GRO- alpha, ENA-78, IL-15, MCP-1, SDF-1-alpha. After incubation with unfractionated heparin and low-molecular-weight heparins it could be seen that heparins have the power to modulate the expression and secretion of TNF-alpha -induced chemokines in endomtrial stromal cells. The effects varied, depending on the respective chemokine: in four of seven cases (RANTES, ENA-78, IL-15, MCP-1) heparin increased the TNF-alpha-induced chemokine production. There was a decreasing effect on the production of IL-8. In case of SDF-1-alpha heparins had no significant effect on the chemokine production. Moreover, the effects were depending on the size of the heparin molecule. In conclusion, we proved that heparins have modulating effects on the production of TNF-alpha-induced proinflammatory chemokines, which might have beneficial effects in prevention of implantation disorders and recurrent miscarriages.

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Metadaten
Author: Magdalena Schönborn
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002544-9
Title Additional (German):Die Modulation TNFalpha-induzierter Chemokine in humanen endometrialen Stromazellen durch Heparine
Title Additional (English):The Modulation of TNF-alpha-induced Chemokines in Human Endometrial Stromal Cells by Heparins
Advisor:Prof. Dr. Marek Zygmunt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2016/06/06
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/05/23
Release Date:2016/06/06
GND Keyword:Abort, Chemokine, Endometrium, Heparin
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit