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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002875-9

Untersuchungen zur Expression von Stammzell- und Differenzierungsmarkern im Glioblastom sowie deren Modulation durch Inhibitoren der Kinase Pim1

  • Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste und zugleich aggressivste primär maligne Hirntumor des Erwachsenen. Trotz des multimodalen Therapieregimes (neurochirurgische Resektion und adjuvante Radiochemotherapie) beträgt die mediane Überlebenszeit der Patienten weniger als 15 Monate nach Diagnosestellung. Das aggressive biologische Verhalten dieses Tumors, insbesondere seine Therapieresistenz und hohe Rezidivneigung, werden zumindest partiell einer Subpopulation innerhalb der GBM-Zellen, den sog. GBM-Stammzellen, zugeschrieben. Es ist bislang nicht gelungen, GBM-Stammzellen präzise zu charakterisieren. Die Entdeckung von exklusiven und verlässlichen Markerproteinen könnte es ermöglichen, diese Zellen und damit die Ursprünge des Glioblastoms zielgerichtet zu bekämpfen. Gegenstand dieser Arbeit war deshalb die Untersuchung der Expression potenzieller Stammzell- und Differenzierungsmarker in humanem Glioblastomgewebe verglichen mit nicht-malignem Hirngewebe. Eine statistisch signifikant erhöhte Expression konnte für die Stammzellmarker Nestin, CD44 und MEF sowohl auf mRNA- als auch Proteinebene nachgewiesen werden, während CD95 vermindert exprimiert wurde. Dagegen ergaben sich für CD133 und ABCG2 keine Expressionsunterschiede. Unter den analysierten astrozytären Differenzierungsmarkern zeigte Sparc im Gegensatz zu GFAP signifikant erhöhte mRNA- und Proteinexpressionswerte. Eine Assoziation mit dem Überleben der Patienten und damit eine prognostische Relevanz konnte nur für CD95 und GFAP nachgewiesen werden, sodass sich insbesondere CD95 aufgrund seiner Tumorzell-relevanten Funktionen als neues Zielmolekül für eine targeted therapy eignen könnte. Des Weiteren erfolgte die Durchführung von in vitro-Experimenten zur Untersuchung des Einflusses einer pharmakologischen Pim1-Inhibition (mittels LY294002, Quercetagetin und TCS) auf die mRNA- und Proteinexpression von ausgewählten Stammzell- und Differenzierungsmarkern in den beiden humanen GBM-Zelllinien LN18 und U87MG. Dabei zeigte sich, dass die Expression von Nestin, MEF und CD133 signifikant herunterreguliert wird. Im Gegensatz dazu wurde der potentielle Stammzellmarker CD44 signifikant hochreguliert. Interessanterweise fand sich in beiden Zelllinien nach Applikation von TCS ein signifikanter Expressionsanstieg von GFAP auf Proteinebene. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass der Stammzellphänotyp durch eine Pim1-Inhibition verändert werden kann, was diese Kinase zu einem vielversprechenden Zielmolekül einer targeted therapy macht.
  • Glioblastoma multiforme (GBM) represents the most frequent and aggressive brain tumor of adults. Despite neurosurgical intervention combined with adjuvant radiochemotherapy the median survival time is only about 15 months after diagnosis. The aggressive behaviour and high recurrence rate of GBM are at least partially associated with the existence of so-called cancer stem cells (CSCs) which are a well-described subpopulation within GBM. It has not yet been possible to identify an exclusive and reliable marker protein specific for CSCs. A detailed characterization and evaluation of stem cell markers is needed to develop successful and curative therapeutic options for this therapy-resistant brain tumor. Therefore, expression of potential stem cell and differentiation markers was analyzed in human GBM specimens compared to non-malignant brain tissue both on mRNA and protein level. A significantly increased mRNA and protein expression was found for the stem cell markers Nestin, CD44 and MEF in GBM. In contrast, expression of CD95 was significantly reduced, and there was no difference for ABCG2 or CD133 expression in GBM in comparison to control brain. Expression of the astrocytic marker Sparc was significantly up-regulated in GBM whereas GFAP, a very common marker for astrocytes, was unchanged both on mRNA and protein level. An association with patients´survival time and thus prognostic relevance was only found for CD95 and GFAP. Due to its tumor-promoting effects CD95 might serve as a suitable candidate for a targeted therapy. Furthermore, the influence of pharmacological inhibition (LY294002, Quercetagetin and TCS) of the oncogenic kinase Pim1 on the expression of stem cell and differentiation markers was examined in vitro in two human GBM cell lines (LN18 and U87MG). Expression of Nestin, MEF and CD133 was significantly reduced by Pim1 inhibition. In contrast, expression of the putative stem cell marker CD44 was significantly elevated. Interestingly, a strong up-regulation of GFAP protein content was seen in both cell lines after application of the specific and selective Pim1 inhibitor TCS. These results argue for a modulation of the stem cell phenotype by Pim1 inhibition, suggesting Pim1 as a promising additional therapeutic target in GBM treatment.

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Metadaten
Author: Ellen Balz
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002875-9
Title Additional (English):Expression of stem cell and differentiation markers in glioblastoma multiforme and its modulation by inhibitors of the kinase Pim1
Advisor:Prof. Dr. Henry W. S. Schroeder
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/09/21
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/09/18
Release Date:2017/09/21
Tag:Differenzierungsmarker, Pim1, Stammzellmarker, Tumorstammzelle
GND Keyword:Glioblastom
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit