• search hit 6 of 9
Back to Result List

Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001800-2

Über die Differentielle Analyse von Protein-Protein-Interaktionsnetzwerken

  • Die dem Leben zugrundeliegenden Prozesse sind hochkomplex. Sie werden zu einem Großteil durch Proteine umgesetzt. Diese spielen eine tragende Rolle für die morphologische Struktur und Vielfalt sowie Spezifität der Fähigkeiten der verschiedenen Zelltypen. Jedoch wirken Proteine nicht isoliert für sich allein sondern indem sie miteinander oder mit anderen Molekülen in der Zelle (DNA, Metabolite, Signalstoffe etc.) wechselwirken. Gerät dieses Geflecht von aufeinander abgestimmten Wechselwirkungen aus dem Gleichgewicht, kann das eine Ursache für Erkrankungen sein. Die Kenntnis über fehlregulierte Interaktionen kann dabei helfen, die betreffende Krankheit besser zu verstehen und gegen sie zu intervenieren. Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Identifizierung von solch differentiell regulierten Interaktionen. Im Rahmen der Arbeit wurde eine Methode mit dem Namen ExprEssence entwickelt, welche diejenigen Interaktionen in einem Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk identifiziert, die sich zwischen zwei verglichenen Zuständen (z.B. krank versus gesund) am stärksten unterscheiden. Ziel ist es, das Netzwerk auf die wesentlichen Unterschiede zwischen den zwei untersuchten Zuständen zu reduzieren. Hierzu werden Genexpressions- oder Proteomdaten der beiden Zustände in das bereits bestehende Netzwerk integriert. Aus diesen Daten wird die Stärke/Häufigkeit des Auftretens der einzelnen Interaktionen des Netzwerks geschätzt. Die Interaktionen, deren Interaktionsstärken sich zwischen den betrachteten Zuständen am stärksten unterscheiden, werden beibehalten – die restlichen Interaktionen werden verworfen. Dies ergibt ein verkleinertes Subnetzwerk, das aus jenen Interaktionen besteht, die am stärksten differentiell reguliert sind. Diese Interaktionen und ihre Proteine sind Kandidaten für eine Erklärung der biologischen Unterschiede der betrachteten Zustände auf molekularem Niveau. Die Methode wurde auf verschiedene biologische Fragestellungen angewandt und mit anderen ähnlichen Methoden verglichen. Bei der Untersuchung der Unterschiede zwischen Erfolg und Misserfolg einer chemotherapeutischen Brustkrebstherapie konnte beispielsweise gezeigt werden, dass das mit ExprEssence erstellte Subnetzwerk einen stärkeren Bezug zu den bereits bekannten Therapieerfolg-relevanten Mechanismen aufweist als die Methoden, mit denen ExprEssence verglichen wurde. Weiterhin wurde im Subnetzwerk eine möglicherweise für den Therapieerfolg relevante Interaktion identifiziert, die in diesem Zusammenhang bisher nicht betrachtet wurde. Deren Bedeutung konnte in der experimentellen Nachverfolgung weiter untermauert werden. Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeit bildete die Untersuchung des Interaktoms eines spezialisierten Zelltyps der Niere – des Podozyten. Dieser Zelltyp ist essentiell für die Filtrationskompetenz der Niere. Ein Interaktionsnetzwerk mit spezifisch für den Podozyten relevanten Interaktion gib es bisher nicht. Daher wurde ein Podozyten-spezifisches Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk aus wissenschaftlichen Veröffentlichungen zusammengestellt und öffentlich verfügbar gemacht. Genexpressionsdaten vielfältiger Art, beispielsweise von Podozyten in verschiedenen Entwicklungsstadien oder in Zellkultur, wurden in das Netzwerk integriert und mit ExprEssence analysiert. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass die Dedifferenzierung von in Kultur gehaltenen Podozyten nicht dem Umkehrweg der zuvor durchlaufenen Differenzierung entspricht. Neben ExprEssence wurde weitere Software entwickelt, die die Anwendbarkeit von ExprEssence erweitert – MovieMaker und ExprEsSector. Mit MovieMaker werden die Übergänge zwischen den betrachteten Zuständen nachvollziehbarer visualisiert. ExprEsSector bildet die Vereinigungs- und Schnittmengen-Netzwerke von ExprEssence-Subnetzwerken. So können beispielsweise verschiedenen Krankheiten gemeinsame Veränderungen vom Normalzustand identifiziert werden. Ist für eine Krankheit bereits ein Therapieansatz vorhanden, der auf eine fehlregulierte Interaktion einwirkt, und ist diese Interaktion auch in der anderen Krankheit gleichartig differentiell reguliert, kann geprüft werden, ob diese Therapie auf die zweite Krankheit übertragen werden kann. Neben der Vorstellung und Diskussion der erzielten Ergebnisse, wird auch auf methodisch bedingte Nachteile eingegangen. Es werden Strategien aufgezeigt, wie die negativen Einflüsse möglichst minimiert werden können oder wie sie bei der Bewertung der Ergebnisse zu berücksichtigen sind. In Anbetracht der immer schneller ansteigenden Menge biologischer Daten ist es eine wesentliche Herausforderung geworden, aus diesen die essentiellen Informationen zu extrahieren. Der integrative Ansatz der Verknüpfung von Informationen verschiedener Quellen wurde mit ExprEssence und den Erweiterungen MovieMaker und ExprEsSector in einem Konzept zur Identifizierung zustandsrelevanter molekularer Mechanismen in intuitiv leicht erfassbarer Form umgesetzt.
  • Biological processes are highly complex and are realized in large parts by proteins, which make up the morphological structure as well as diversity and specificity of different cell types. Proteins do not act in an isolated manner but by interacting with each other or other molecules in the cell (DNA, metabolites, signal molecules etc.). Disturbance of this interplay can cause diseases. Knowing which interactions are deregulated can help to better understand and intervene against the diseases. In this doctoral thesis, a method is developed to identify such differentially regulated interactions. This method has been implemented as a software named ExprEssence. It identifies such interactions from a protein protein interaction network that are changing most strongly between two compared conditions (e.g. diseased versus control). The aim is to condense the network such that it contains only the essential differences between both compared states. For this, transcriptome or proteome data are mapped onto the network and the level of interaction strength is estimated for each protein interaction. Interactions that are changing most strongly are kept, the other interactions are removed. The remaining interactions and their proteins are candidates for explanation of biological differences on a molecular level. The method has been applied to several biological questions and the results have been compared with other methods. Investigating differences between success and non-success of a breast cancer chemotherapy, we could show that the ExprEssence-based subnetwork had a stronger focus on already known mechanisms compared to two other methods, ExprEssence has been compared with. Further, a putatively relevant interaction was identified which has not yet been discussed in this context. The significance of this interaction could be corroborated by further practical experiments. A further focus of this thesis was defined by the work with podocytes. This type of cells is essential for filtration in the kidney. A protein interaction network with podocyte-relevant interactions (PodNet) was set up, as such a network was not available, so far. PodNet is an expert-curated network based on literature search. Transcriptome data of diverse nature (e.g. podocytes of different developmental stages or in cell culture) were integrated into PodNet and analyzed with ExprEssence. We could show that cultured podocytes dedifferentiate without going back to earlier developmental stages. Besides ExprEssence, futher software was developed which extends the applicability of ExprEssence: MovieMaker visualizes the transition between observed states in a comprehensible manner. ExprEsSector determines the intersection and union networks of ExprEssence-condensed networks, which helps to identify common changes of several diseases against healthy controls. In case there is a known treatment against one disease which affects a deregulated interaction and in case this interaction is also differentially regulated in the same manner in the other disease, one can check whether the therapy of the first disease could be transferred to the second disease. Besides introducing and discussing the results, also methodical drawbacks are examined. Strategies are disclosed of how to cope with them. In consideration of the increasing amounts of biological data, extracting the essential information has become a major challenge. The integrative approach of combining information from various sources was implemented in an intuitively easily manageable concept with ExprEssence and its additional tools MovieMaker and ExprEsSector.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author: Gregor Warsow
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001800-2
Title Additional (English):On Differential Analysis of Protein-Protein Interaction Networks
Advisor:Prof. Dr. Karlhans Endlich, Prof. Dr. Georg Fuellen
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/04/17
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/04/14
Release Date:2014/04/17
GND Keyword:Bioinformatik, Brustkrebs, Netzwerk, Niere, Podocyte, Proteine
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Mathematik und Informatik
DDC class:000 Informatik, Informationswissenschaft, allgemeine Werke / 000 Informatik, Wissen, Systeme / 004 Datenverarbeitung; Informatik