Open Access

Martin Freitag

• Zusätzlich zu ihrer Zielstellung humane Thrombozyten auf das Vorkommen von NAP1L1 zu untersuchen, liefert diese Arbeit Anhalt für die potenzielle Funktion diese „nukleären“ Proteins in diesem anukleären Zelltyp. Eine Enflussnahme von NAP1L1 auf den Transport und ggf. Import eines Schlüsselenzyms des mitochondrialen Stoffwechsels (DLAT) erscheint als ein möglicher Mechanismus für die Einflussnahme auf systemische entzündliche Prozesse durch NAP1L1. Für humane Thrombozyten sind die beschriebenen Veränderungen von DLAT eine der ersten Hinweise auf eine aktive Regulation der intramitochondrialen Proteinausstattung in Reaktion auf die systemische Infektion mit bakteriellen und viralen Erregern. Bislang existierten in dieser Situation nur Daten, welche z.B. die direkte Beeinflussung von Plättchen durch Erreger, z.B. durch induzierte Degradation des anti-apoptotischen BcL-x208, beschreiben. In der Zukunft wird es wichtig sein zu ergründen, welche funktionellen Konsequenzen aus einer Mehr- oder Minderexpression von NAP1L1 im Bezug auf die thrombozytäre Mitochondrienfunktion entstehen, im Weiteren welchen pathophysiologischen Stellenwert diese Änderungen besitzen und wie man diese dann therapeutisch beeinflussen kann. Fest steht, dass die in der Einleitung aufgeworfene Frage, ob die im Rahmen einer akuten, systemischen Entzündungsreaktion beobachteten metabolischen Veränderungen eher Ausdruck einer aktiven Regulation als eines pathologischen Defektes sind, auch auf die humanen Thrombozyten übertragen werden muss.
• Platelets are anucleate and traditionally considered incapable of nuclear functions. In contrast to this preconceived notion, we and others were able to detect nuclear proteins in human platelets. Nevertheless, for most of these proteins it is unclear if traditional nuclear or alternatively assigned functions are performed. In this work, nucleoseome-assembly-protein-1-like-1 (NAP1L1), a representative of a large protein family whose members share the ability to facilitate nucleosome (dis-)assembly on DNA templates, was unequivocally shown to be present in human platelets and their progenitor cells (CD34+ hematopoietic stem cells and megakaryocytes) in three different isoforms (60 kDa, 53 kDa und 37 kDa -NAP1L1-Isoform). Alternative functions have been described for NAP1 family members, including chaperone functions, but to date there is no report in the literature describing the expression of NAP1L1 or its function in human platelets or their progenitor cells. In our analysis we identified and verified dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase (DLAT, syn.: PDC-E2) by combined co-IP and LC-MS/MS approach as interaction partner of NAP1L1. The protein plays a crucial role in maintaining cellular respiration and energy production by linking glycolysis with the citric acid cycle and therefore promoting ATP-synthesis via the respiratory chain. It is important to note that platelets are highly dependent on a functional cellular respiration which defines them as indicators for metabolic dysfunction in several disease states. Therefore, we were interested if NAP1L1 expression would be altered during infectious syndromes. We found 53 kDa-NAP1L1-Isoform up-regulated in human platelets exposed to severe systemic infection (e.g. sepsis and H1N1-influenza) in vivo, where we found DLAT to be down-regulated in response to the same stimuli. We hypothesize that NAP1L1 might act as a chaperon for mitochondrial proteins in human platelets and further propose that megakaryocytes, exposed to an inflammatory environment, invest their daughter cells with a differential NAP1L1 protein array, and therefore, indirectly regulate the mitochondrial mechanisms of energy production and the maintenance of mitochondrial integrity in infection and inflammation during the platelet lifespan.