Open Access

Krollik Katharina

• In vitro assays play a crucial role in the biopharmaceutical assessment of drugs. During the past two decades, biorelevant media became an indispensable tool to forecast the in vivo solubility and dissolution of pharmaceutical drug candidates, and to assess absorption risks like low solubility or drug precipitation. Nevertheless, in vitro set-ups are still a simplification of the conditions in the human GI tract. This thesis aimed to shed light on some of the remaining open questions, aiming at providing a better understanding of the effects of biorelevant media on solubility, dissolution, and precipitation processes, and providing guidance for a more streamlined usage in the future. The results of this work can be outlined in brief as follows: First, a new design of experiment-based method development was introduced which increased the robustness and accuracy of derivative UV spectrophotometric methods for drug quantification in biorelevant precipitation assays. Second, based on this new approach, the impact of SIF powder aging on the supersaturation and precipitation behavior of the model drug ketoconazole was investigated. Recommendations on the use of biorelevant media for precipitation assays were developed to further improve the reproducibility of transfer experiments and to enhance data reliability. Third, it was investigated under which circumstances the physiological bicarbonate buffer should be applied to Fasted State Simulated Intestinal Fluid medium for in vitro solubility, dissolution, and precipitation testing to resemble the in vivo conditions.
• In vitro Tests spielen eine entscheidende Rolle bei der biopharmazeutischen Bewertung von Arzneimitteln. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden biorelevante Medien zu einem unverzichtbaren Instrument zur Vorhersage der in vivo Löslichkeit und Auflösung von Arzneistoffkandidaten und zur Bewertung von Absorptionsrisiken wie geringer Löslichkeit oder Präzipitation von Arzneistoffen. Dennoch stellen in vitro Versuche immer noch eine Vereinfachung der Bedingungen im menschlichen Magen-Darm-Trakt dar. Ziel dieser Arbeit war es, einige der verbleibenden offenen Fragen zu beleuchten, um ein besseres Verständnis der Auswirkungen biorelevanter Medien auf Löslichkeits-, Auflösungs- und Präzipitationsprozesse zu erlangen und Erkenntnisse für die zukünftige Anwendung zu gewinnen. Die Ergebnisse dieser Arbeit können wie folgt kurz umrissen werden: Erstens wurde eine neue Methodenentwicklung basierend auf statistischer Versuchsplanung eingeführt, die die Robustheit und Genauigkeit von Ableitungs-UV-spektrophotometrischen Methoden für die Wirkstoffquantifizierung in biorelevanten Präzipitationsversuchen erhöht. Zweitens wurde auf der Grundlage dieses neuen Ansatzes der Einfluss der SIF-Pulver Alterung auf die Übersättigung und das Präzipitationsverhalten des Modellarzneistoffes Ketoconazol untersucht. Es wurden Empfehlungen zur Verwendung biorelevanter Medien für Präzipitationsversuche entwickelt, um die Reproduzierbarkeit von Transferexperimenten weiter zu verbessern und die Zuverlässigkeit der Daten zu erhöhen. Drittens wurde untersucht, unter welchen Gegebenheiten Fasted State Simulated Intestinal Fluid in Kombination mit dem physiologischen Bikarbonatpuffer für in vitro Löslichkeits-, Auflösungs- und Präzipitationsversuche eingesetzt werden sollte, um die in vivo Umgebung nachzuahmen.