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Combining ketoreductase and amine transaminase for 4-aminocyclohexanol synthesis

  • The aim of our research is a stereoselective synthesis development of 4-aminocyclohexanol by the application of a keto reductase (KRED) and an amine transaminase (ATA). 4-Aminocyclohexanol is a valuable precursor for active pharmaceutical ingredients, for example, lomibuvir (a HCV protease inhibitor), ambroxol (a secretolytic agent) and other bioactive molecules. Today, the trans-4-aminocyclohexanol is accessed via Ni-catalyzed synthetic procedure giving moderate yields. In our project we perform cis- and trans-4-aminocyclohexanol synthesis from 1,4-cyclohexanedione (a bio-based precursor) by an one-pot approach combining sequentially a KRED and an ATA as catalysts. For this, we envisaged two multistep enzymatic procedures. The route A would involve 4-hydroxycyclohexanone formation from 1,4-cyclohexanedione via a KRED-catalyzed monoreduction and a further transamination mediated by an ATA towards 4-aminocyclohexanol. The route B would consist of switching the steps of the previous sequential approach, that is, a monoamination of the diketone to yield 4-aminocyclohexanone, and the subsequent reduction of the remaining carbonyl group. Only route A turned out to be feasible, and we performed 4-aminocyclohexanol synthesis at the preparative scale in the sequential and tandem modes. Depending on the ATA, both isomers can be obtained.
  • Das Ziel unserer Arbeit ist eine stereoselektive Synthese von 4-Aminocyclohexanol durch Anwendung einer Ketoreduktase (KRED) und einer Amin-Transaminase (ATA). 4-Aminocyclohexanol ist ein wertvolles Vorprodukt für Azneimittelwirkstoffe, zum Beispiel, Lomibuvir (ein HCV-Proteaseinhibitor), Ambroxol (ein sekretolytischer Agent) und andere bioaktive Moleküle. Heute synthetisiert man trans-4-Aminocyclohexanol über der Ni-katalysiertes Synthese mit gemäßigten Ausbeuten. In unserem Projekt führen wir die Synthese von cis- und trans-4-Aminocyclohexanol aus 1,4-Cyclohexandion (eine biobasierte Vorstufe) durch einen Eintopfansatz durch. Die KRED und ATA als Katalysatoren werden sequenziell kombiniert. Dazu haben wir uns zwei mehrstufige enzymatische Verfahren vorgestellt. Das erste Verfahren A ist die Bildung von 4-Hydroxycyclohexanon aus 1,4-Cyclohexandion über eine KRED-katalysierte Monoreduktion und eine weitere Transaminierung, die durch die ATA in der Richtung von 4-Aminocyclohexanol vermittelt werden. Das zweite Verfahren B ändert die Schritte des vorherigen sequenziellen Ansatzes. Das ist eine Monoaminierung des Diketons zum 4-Aminocyclohexanon und die anschließende Reduktion der restlichen Carbonylgruppe. Nur Route A hat sich als machbar erwiesen, und haben wir die Synthese von 4-Aminocyclohexanol im präparativen Maßstab als die sequenzielle Reaktion und die Tandemreaktion durchgeführt. Abhängig von der ATA können beide Isomere erhalten werden.

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Metadaten
Author: Olha Sviatenko
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-41880
Title Additional (English):Kombination von Keto-reducktase und Transaminase für 4-Aminocyclohexanol Synthese
Referee:Jun. Prof. Dr. Matthias Höhne, Prof. Dr. Iván Lavandera García
Advisor:Jun. Prof. Dr. Matthias Höhne
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2020
Date of first Publication:2020/12/21
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2020/11/25
Release Date:2020/12/21
Tag:Amine transaminase, ketoreductase
GND Keyword:Biokatalyse , Enzym , Alkohol , Amine , Enzymkatalyse , Asymmetrische Katalyse
Pagenumber:157
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Chemie und Biochemie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 500 Naturwissenschaften