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Synthese und Charakterisierung E/Z-photoisomerisierbarer Inhibitoren zur reversiblen Modulation der Deacetylase-Aktivität von Sirtuinen

  • Sirtuine stellen eine Familie der Lysin-Deacetylasen dar, die sich durch Verwendung des Kofaktors NAD+ auszeichnen und an der Regulation zentraler zellulärer Prozesse, wie beispielsweise der Gentranskription, der Apoptose und des Energiestoffwechsels, beteiligt sind. Basierend auf einer mäßig aktiven, stilbenoiden Leitstruktur mit schwach ausgeprägter Isoenzym-Selektivität wurden verschiedene Strukturanaloga synthetisiert und deren Einfluss auf die Deacetylase-Aktivität der humanen Sirtuine Sirt1–3 ermittelt. Azologisierung der Leitstruktur führte weiterhin zu Phenylazopyridinen sowie Azobenzenen, deren Eignung als molekulare Sirtuin-Photoschalter anhand der photophysikalischen Eigenschaften und des photochemischen Verhaltens in wässriger Umgebung bestimmt wurde. Einige Verbindungen zeigten eine submikromolare inhibitorische Aktivität im thermischen Gleichgewicht, welche durch Bestrahlung mit UV-Licht um das Vierfache verringert werden konnte. Langkettige Fettsäure-Derivate führten hingegen zu hochselektiven Sirt2-Inhibitoren, deren biologische Aktivität sich durch eine lichtabhängige Steigerung der wässrigen Löslichkeit induzieren ließ.
  • Sirtuins refer to a family of NAD+-dependent lysine deacetylases that is involved in the regulation of crucial cellular processes as gene transcription, apoptosis and energy metabolism. Based on a moderately active but unselective lead structure, a small set of analogous stilbenoid compounds was synthesized and examined for their influence on the deacetylase activity of the human sirtuins Sirt1–3. Furthermore, azologization yielded several phenylazopyridines and azobenzenes, whose performance as molecular photoswitches was examined in an aqueous environment. For some compounds, inhibitory activity reached the sub-micromolar range in the thermal equilibrium and could be reduced by a factor of four, when irradiated with UV-light. Interestingly, derivatization with long-chain fatty acids yielded potent Sirt2 inhibitors, whose biological activity could be induced by a light-mediated increase in aqueous solubility.

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Metadaten
Author:Dipl.-Chem. Christoph GrathwolORCiD
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-39672
Title Additional (English):Synthesis and Characterization of E/Z-Photoswitchable Inhibitors as Reversible Modulators of the Deacetylase-Activity of Sirtuins
Referee:Prof. Dr. Andreas Link, Prof. Dr. Tanja Schirmeister
Advisor:Prof. Dr. Andreas Link
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2020
Date of first Publication:2020/09/30
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2020/09/01
Release Date:2020/09/30
Tag:Photopharmakologie
Azobenzene, Photoswitches
GND Keyword:Azofarbstoffe, Epigenetik, Histon-Deacetylase, Medizinische Chemie, Pharmazeutische Chemie, Photochemie, Sir2-like Proteine, Sirtuine, Stilben
Pagenumber:119
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie