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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002038-1

Innate Immune Responses of European Bats Against Lyssaviruses

  • Bats are ancient mammals that evolved more than 50 million years ago. There are 1,240 different species (> 20% of mammalian species) described so far, which represent one of the most abundant, diverse and widely distributed mammalian groups. Bats are the only mammals which actively fly and therefore can migrate to different areas of the world. It has been increasingly recognized that bats are reservoirs for more than 100 virus species, and several are associated with animal and human epidemics. As natural hosts of rabies virus (RABV) and related lyssaviruses, bats have become a focus of research not only in South America and Africa, but also in Europe and North America. Bats are also considered to be unique in their potential to host emerging and re-emerging zoonotic viruses. To evaluate and reduce the potential risk of rabies transmission to humans or carnivore hosts (like fox, raccoon and dog etc.), active and passive surveillance studies of bat have been performed. Using these approaches diverse lyssaviruses have been detected in bats. However, these studies did not explain the rarely discovered epidemics and the underlying resistance or immune mechanisms in bats as natural hosts for lyssaviruses. Probably, bats are more resistant to lyssavirus infections than other animals. This hypothesis is introducing the research questions of the present thesis: (1) How do the innate immune responses protect bats from fatal outcome of lyssavirus infections? Interferon (IFN) responses which can be induced by the recognition of viruses by pattern recognition receptors act as the first line of defense against lyssavirus infections. Therefore, type I and type III IFNs from European bats were cloned and functionally characterized in this thesis (Chapter 2 and 4). (2) How do the lyssaviruses adapt to escape the host defenses by counteracting the IFN-mediated immune responses? And how do the bats control the viral replication via the IFN responses? To explore the complicated interactions and understand how European bats (Eptesicus serotinus, Myotis myotis and Nyctalus noctula) interact with European bat lyssaviruses (EBLV-1 and 2), a natural host related model for investigations of the bat´s immune system and the virus-host interactions has to be established. Since all of 52 identified European bats species are endangered and strictly protected, stable cell lines from different tissues of M. myotis for in vitro studies were developed and used for molecular and functional studies (Chapter 3 and 4). The data obtained from this thesis revealed that: (a) European bat IFNs do have similar but also distinct molecular characteristics compared with other mammalian IFNs (Chapter 2 and 4); (b) Both investigated bat type I IFNs, IFN-Kappa; and IFN-Omega; present potent anti-lyssaviral activities and display a pathogen associated pattern in the tested cell line (Chapter 2); (c) The established immortalized M. myotis cell lines are differently susceptible to lyssaviruses and contain a functional IFN-mediated signaling cascade (Chapter 3); (d) Bat type III IFN-Lambda;s display cell-type specific functions due to the distinct expression of the IFN-Lambda; receptor (Chapter 4); (e) In bat cell lines a possible evasive strategy of lyssavirus is based on the counteraction of IFN production and/or IFN-mediated defensive pathways (Chapter 3); (f) The higher resistance of brain derived cell line MmBr compared to other cell lines to lyssavirus infection indicates the natural ability of bat´s central nervous system to control the growth of neurotropic virus, which might be an essential reason for the nonclinical outcome (Chapter 3). Overall, the present thesis provides first insights into IFN-mediated innate immune responses against RABV and EBLVs infection in their natural reservoir hosts and an useful toolbox for comparative analysis of virus-host interactions.
  • Fledermäuse sind sehr ursprüngliche Säuger, die sich vor ca. 50 Millionen Jahren entwickelten. Mit jetzt 1.240 beschriebenen Arten sind sie eine der artenreichsten und am weitesten verbreiteten Säugetierordnungen überhaupt. Fledermäuse sind die einzigen Säuger, die aktiv fliegen und daher verschiedenste Gebiete der Welt erreichen konnten. Fledermäuse scheinen auch einzigartig als Wirt für verschiedenste Viren zu sein. Bisher sind mehr als 100 verschiedene Viren in Fledermäusen nachgewiesen, von denen einige Epidemien in anderen Säugern einschließlich des Menschen hervorrufen können. Als natürliche Reservoirwirte für Tollwut und verwandte Lyssaviren sind sie seit längerem Gegenstand intensiver Forschungen weltweit. Aktive und passive Überwachungsstudien wurden durchgeführt, um ein mögliches Übertragungsrisiko von Lyssaviren auf Menschen und andere Wirte (Fuchs, Waschbär, Hund etc.) einschätzen und minimieren zu können. Allerdings erklären solche Untersuchungen noch nicht, warum in Fledermäusen selbst kaum Erkrankungen durch solche Viren beobachtet wurden, noch eine zugrunde liegende Resistenz oder Immunität der Fledermäuse als Reservoirwirte. Offensichtlich ist, dass Fledermäuse resistenter gegen Lyssavirusinfektionen als andere Wirte sind. Dieses Phänomen stand im Vordergrund der vorliegenden Arbeit in der folgenden Fragen untersucht werden sollten: (1) Wie schützt das angeborene Immunsystem Fledermäuse vor einer schwerwiegenden Erkrankung nach Infektion mit Lyssaviren? Welchen Anteil hat die Interferonantwort, die nach Erkennung von Viren durch Muster erkennende Rezeptoren als erste Verteidigungslinie gegen Virusinfektionen fungiert, in Fledermäusen? Um diese Fragen untersuchen zu können, wurden Typ I und Typ III Interferone (IFN) von Europäischen Fledermausarten kloniert und funktionell charakterisiert (Kapitel 2 und 4). (2) Wie haben sich Lyssaviren an den Wirt Fledermaus adaptiert, um der antiviralen Immunantwort durch Beeinflussung der IFN kaskade zu entkommen? Wie wird die virale Replikation durch IFN und IFN induzierte Proteine kontrolliert? Um diese komplexen Interaktionen zwischen Wirt und viralen Pathogen zu untersuchen und verstehen zu können, wie das Immunsystem Europäischer Fledermäuse (Eptesicus serotinus, Myotis myotis und Nyctalus noctula) auf eine Infektion mit Fledermauslyssaviren (EBLV-1 und 2) reagiert, sollte ein Wirtsmodell etabliert werden. Da alle 52 europäischen Fledermausarten vom Aussterben bedroht und daher strikt geschützt sind, sollten permanente Zelllinien verschiedener Gewebe von M. myotis etabliert und in vitro Untersuchungen dieser Fragen funktionell analysiert werden (Kapitel 3 und 4). Die gewonnenen Ergebnisse zeigen: (a) Typ I und Typ III IFN von europäischen Fledermäusen haben eine typische Genstruktur, vergleichbar mit Interferonen anderer Säuger, aber auch einige besondere strukturelle Eigenschaften (Kapitel 2 und 4); (b) Beide charakterisierten Typ I IFN, IFN-Kappa; und IFN-Omega; haben unterschiedlich starke antivirale Aktivität gegen Lyssavirusinfektionen in empfänglichen Zelllinien (Kapitel 2); (c) Die etablierten permanenten Zelllinien von M. myotis sind unterschiedlich empfänglich für Lyssaviren und enthalten eine funktionelle IFN-Signalkaskade (Kapitel 3); (d) Typ III IFN-Lambda; von E. serotinus und M. myotis zeigt Zelltyp spezifische Aktivität in Abhängigkeit des Expressionsniveaus von IFN-Lambda;-Rezeptoren (Kapitel 4); (e) Eine mögliche Strategie von Lyssaviren, der angeborenen Immunantwort zu entkommen besteht in der Blockierung der IFN-Induktion und/oder IFN-indizierter Resistenzmechanismen (Kapitel 3); (f) Die höhere Resistenz der Gehirnzelllinie MmBr gegen Lyssavirusinfektion weist auf eine natürliche Fähigkeit des Zentralnervensystems von Fledermäusen hin, die Replikation der neurotropen Lyssaviren besser kontrollieren zu können (Kapitel 3). Die hier vorgelegten Ergebnisse ermöglichen einen ersten Einblick in die angeborene Immunantwort gegen RABV und EBLV Infektion in einem Reservoirwirt und stellen ein in-vitro-Modell für weitere Untersuchungen zu Wirt-Pathogen-Interaktion in Fledermäusen bereit.

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Metadaten
Author: Xiaocui He
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002038-1
Title Additional (German):Angeborene Immunantwort der europäischen Fledermäuse gegen Lyssaviren
Advisor:Prof. Dr. Christian Drosten, PD Dr. Michael R. Knittler
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2014/10/23
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/10/14
Release Date:2014/10/23
GND Keyword:Fledermaus, Immunantwort, Interferon, Tollwut
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie