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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002185-4

Evaluierung der Wirksamkeit von FX06 in der Therapie der postoperativen polymikrobiellen Sepsis im Tierversuch

  • Die Sepsis ist die Haupttodesursache auf nicht kardiologischen Intensivstationen mit einer Mortalität zwischen 30-50%. Auf Grund der epidemiologischen Entwicklung unserer Gesellschaft, einer Indikationsausweitung invasiver und operativer Verfahren sowie steigender Antibiotikaresistenzen und immunsuppressiver Therapien ist die Inzidenz der Sepsis steigend. Forschungsbemühungen zur Verbesserung der Sepsistherapie haben in den letzten Jahrzehnten immer wieder erfolgsversprechende präklinische Ergebnisse in in vitro und in vivo Modellen aufzeigen können. Die Translation in den klinischen Alltag ist dabei jedoch zumeist gescheitert. Die aktuelle Sepsistherapie basiert somit nach wie vor auf den kausalen Säulen der Fokuskontrolle und antimikrobiellen Therapie. Intensivmedizinische Maßnahmen wie die hämodynamische Stabilisierung oder die Durchführung von Organersatzverfahren können definitionsgemäß nicht mehr der kausalen, sondern nur noch der supportiven oder gar adjunktiven Therapie zugeordnet werden. In den letzten Jahren ist die Alteration der endothelialen Barriere im Rahmen systemisch entzündlicher Prozesse mit der Ausbildung eines sogenannten „Capillary leakage syndrome“ mit konsekutiver Ausbildung eines Multiorganversagens auf Grund einer Organminderperfusion zunehmend in den Fokus der Grundlagenwissenschaft gerückt. Trotz dieser enormen pathophysiologischen Bedeutung ist bis heute noch keine Therapieform zur Stabilisierung der Endothelbarriere in septischen Patienten etabliert. Der parazelluläre Spalt der endothelialen Barriere wird durch Adherens- und Tight Junctions abgedichtet, wobei das Adhäsionsprotein Ve-cadherin die Hauptkomponente darstellt und somit die entscheidende Rolle in der endothelialen Integrität einnimmt. Darüberhinaus ist Ve-cadherin in die Endothel-Leukozyten-Interaktion, sowie der makromolekularen Permeabilität partizipiert und kann zusätzlich als Rezeptor für das Fibrinspaltprodukt Bbeta 15-42 dienen. Petzelbauer et al. konnten zeigen, dass eine synthetisch hergestellte Bbeta 15-42 Sequenz (FX06) den Reperfusionsschaden in einem Tiermodell des Herzinfarktes durch eine verminderte leukozytäre Transmigration als Resultat der kompetitiven Interaktion mit Ve-cadherin signifikant reduzieren konnte. In der hier vorliegenden Arbeit wurde der Hypothese nachgegangen, ob FX06 das Überleben in einem Modell der murinen polymikrobillen Sepsis, Colon ascendens Stent Peritonitis, durch eine Stabilisierung der endothelialen Barriere verbessern kann. Des Weiteren wurde der Einfluss von FX06 auf die systemische Zytokinfreisetzung untersucht. Die gewonnen Daten zeigen, dass es durch die Applikation von FX06 zu einer Stabilisierung der Endothelbarriere, vor allem in der Lunge, kommt und somit auch das Überleben signifikant verbessert ist. Das Zytokin- und Chemokinprofil wird dabei nicht durch FX06 beeinflusst. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass FX06 einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz zur Stabilisierung der Endothelbarriere darstellt und somit das Überleben in der polymikrobiellen Sepsis verbessern könnte. Zu Evaluierung des genauen Wirkmechanismus von FX06, sowie möglichen Nebenwirkungen und Dosisfindungskurven bedarf es weiterer intensiver Forschungsanstrengungen.
  • Sepsis remains the leading cause of death on non-cardiologic intensive care units with a mortality rate of 30-50% and an increasing incidence due to epidemiologic development, expansion of medical indications and steady increase of antibiotic resistance and immunosuppressive therapy. In the last decades research about pathophysiology and therapeutic strategies of sepsis lead to promising preclinical data obtained from in vitro and in vivo models. But the translation in human patients with sepsis has failed. Actually sepsis therapy based on infectious source control by operations and antibiotic application. Further intensive care such as hemodynamic stabilization or dialysis is no causal therapy for sepsis but rather a supportive approach. In the last years, it is increasingly recognized that endothelial barrier disruption in systemic inflammation and sepsis is a hallmark process in breakdown of the microcirculation followed by multiple organ dysfunction and failure as well as death in patients. Despite its remarkable pathophysiological relevance of endothelial disruption and capillary leakage, a therapy to stabilize endothelial barrier in septic patients is not available at the moment. Endothelial barrier is sealed by adherens and tight junctions, in which the Ve-cadherin is the major component of endothelial adherens junctions and represents the crucial determinant of endothelial integrity. It is widely known that Ve-cadherin is also participating in leukocyte-endothelial interaction and macromolecular permeability. Furthermore, Ve-cadherin can function as a receptor for the Bbeta 15-42 sequence of Fibrin. Petzelbauer and colleagues showed that a synthetically produced Bbeta 15-42 sequence, called FX06, reduced reperfusion damage after myocardial infarction in an animal model by reduced leukocyte transmigration as a result of competitive interaction with Ve-cadherin. Therefore it was tested, if FX06 improved outcome in Colon ascendens Stent Peritonitis (CASP) in mice, a model of polymicrobial sepsis, and attenuates endothelial barrier disruption. Furthermore, the effect of FX06 on cytokine release was evaluated. The presented data show, that the application of FX06 lead to a significant better outcome in polymicrobial sepsis and a stabilization of endothelial barrier, in particular in the lung. It seems, that FX06 has no bearing on cytokine and chemokine release. In summary, the application of FX06 could be a new suitable therapeutic approach to stabilize the endothelial barrier and improve survival in polymicrobial sepsis. These findings have to be proofed and the detailed mechanism of FX06 has to be evaluated by further studies.

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Metadaten
Author: Sven Flemming
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002185-4
Title Additional (English):Evaluation of FX06 as a therapeutic approach in a murine model of polymicrobial sepsis
Advisor:Prof. Dr. Christiane Bruns, Prof. Dr. Claus-Dieter Heidecke
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2015/03/23
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/02/23
Release Date:2015/03/23
Tag:CASP, FX06, Ve-cadherin
CASP, FX06, peritonitis, sepsis
GND Keyword:Bauchfellentzündung, Endothel, Fibrin, Operation, Sepsis
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit