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Toll-like Rezeptor 4-Blockade bei experimenteller Endotoxinämie

  • Im Rahmen der Sepsis besitzt die Mikrozirkulation und insbesondere die intestinale Mikrozirkulation eine tragende Rolle in Bezug auf Organversagen und septischen Schock und ist somit ausschlaggebend für die Prognose septischer Patienten. Ziel der Arbeit war es, den antiinflammatorischen Einfluss des TRL4-Antagonisten CRX-526 auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Endotoxinämie zu untersuchen. CRX-526 ist ein Lipid A imitierendes Molekül, welches die Signaltransduktion am TRL4-Rezeptor hemmt. Für die Untersuchungen ist das Endotoxinmodell genutzt worden. Die Beurteilung der intestinalen Mikrozirkulation erfolgte mittels Intravitalmikroskopie. Der Einsatz von CRX-526 führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung charakteristischer Parameter der intestinalen Mikrozirkulation. Die FCD der Lamina muscularis circularis wurde durch den Einsatz von CRX-526 nach Endotoxinämie signifikant gesteigert (p< 0,05). CRX-526 hatte darüber hinaus einen Einfluss auf die Leukozyten Endothel Interaktionen der septischen Tiere. So ist die Anzahl der adhärenten Leukozyten in den V1- und V3-Venolen nach CRX-526-Gabe signifikant gesunken. Zusammenfassend zeigt CRX-526 eine antiinflammatorische Wirkung im Endotoxinmodell der Sepsis. In weiteren klinischen Studien sollte diese antiinflammatorische Wirkung und ihr Nutzen für die Therapie septischer Patienten untersucht werden, um eine zusätzliche Möglichkeit für adjunktive Maßnahmen im Rahmen der Sepsistherapie zu finden.
  • Disturbance of the intestinal microcirculation is crucial in sepsis because it contributes to the development of muliti-organ dysfunction and subsequently, multi-organ failure. Therefore, the intestinal microcirculation is important for the prognosis of sepsis. The aim of this study was to investigate the antiinflammatory effects of TLR4 inhibition on intestinal microcirculation in experimental sepsis (endotoxemia) by CRX-526, a lipid A mimetic molecule. Intravital microscopy was used to study leukocyte recruitment and capillary perfusion within the intestinal microcirculation. CRX-526 administration in experimental endotoxemia resulted in statistically significant improvements of the intestinal microcirculation. The capillary perfusion of the circular muscle layer increased and the number of adherent leukocytes in submucosal venules decreased significantly by CRX-526. In conclusion, CRX-526 showed antiinflammatory effects in experimental sepsis. Further investigations should evaluate clinical benefits of TLR4 inhibition in septic patients.

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Metadaten
Author: Marieke Harloff
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-21061
Title Additional (English):Experimental TLR4 inhibition improves intestinal microcirculation in endotoxemic rats
Referee:PD Dr. Jürgen Birnbaum
Advisor:Prof. Dr. Christian Lehmann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/03/16
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2018/03/07
Release Date:2018/03/16
Tag:CRX-526, TRL-4
GND Keyword:TLR-4
Pagenumber:79
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit