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Omics Profiling and Biomarker Mining for Common Diseases

  • Humanity is plagued by many diseases. Beside environmental influences, many --- if not all --- diseases are also subject to genetic predisposition and then display molecular alterations such as proteomic or metabolic aberrations. The elucidation of the molecular principles underlying human diseases is one of the prime goals of biomedical research. To this end, there has been an advent of large-scale omics profiling studies. While the field of molecular biology has experienced tremendous development, data analysis remains a bottleneck. In the context of this thesis, we developed a number of analysis strategies for different types of omics data resulting from different experimental settings. These include approaches for associations studies for plasma miRNAs and time-resolved plasma omics data. Furthermore, we devised analyses of different RNA-Seq transcriptome profiling studies coping with problems such as lack of replicates or multifactorial experimental design. We also designed machine learning frameworks for the identification of discriminatory biomolecular signatures analysing case-control or time-to-event data. All of the strategies mentioned above were developed and applied in the contexts of multi-disciplinary endeavours. They aided in the identification of plasma miRNAs associated with age, sex, and BMI as well as plasma miRNAs bearing potential as diagnostic biomarkers for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). This thesis significantly contributed to a study demonstrating the utility of plasma miRNAs as prognostic biomarkers for major cardiovascular events such as ST-elevation myocardial infarction. Our approaches for analysing RNA-Seq data aided in the characterisation of murine models for Alzheimers disease and the transcriptional response of human gingiva fibroblasts to ionizing radiation exposure. Furthermore, the developed approaches were applied for studying a human model for thyrotoxicosis and for the successful identification of a multi-omics plasma biomarker signature of thyroid status. We are only beginning to understand the molecular principles underlying human diseases. The approaches and results presented in this thesis will contribute to improved understanding of biomolecular processes involved in common diseases such as Alzheimers disease, NAFLD, and cardiovascular diseases.
  • Die Menschheit muss sich mit einer Vielzahl verschiedener Krankheiten auseinandersetzen. Neben Umwelteinflüssen spielen bei vielen --- wenn nicht allen --- Krankheiten genetische Prädispositionen sowie proteomische oder metabolische Anomalien eine Rolle. Eines der Hauptziele biomedizinischer Forschung ist daher die Aufklärung der molekularen Hintergründe menschlicher Krankheiten. Dies motiviert die zunehmende Durchführung von groß angelegten Omik-Studien. Obwohl sich das Feld der Omik-Analysen verschiedener Art enorm entwickelt hat, bildet die Analyse der meist sehr umfangreichen Omik-Datensätze einen zunehmend offensichtlichen Flaschenhals. Im Kontext dieser Arbeit wurden Analysestrategien für verschiedene Omik-Daten und Studiendesigns entwickelt. Unter anderem ermöglichen diese Strategien Assoziationsstudien für Plasma miRNAs und zeitaufgelöste Plasma Omik-Daten. Ferner wurden Analyseverfahren für verschiedene RNA-Seq Transkripomstudien entwickelt, die Probleme wie das Fehlen von Replikaten oder einem multifaktoriellen Experimentdesign adressieren. Schließlich wurden Strategien zur Bestimmung von klassifizierenden biomolekularen Signaturen basierend auf Fall-Kontroll oder Überlebenszeitdaten mit Hilfe von maschinellen Lernverfahren entworfen. Die oben genannten Analysestrategien wurden allesamt im Kontext multidisziplinärer Studien erarbeitet. Die Strategien ermöglichten die Identifizierung von mit Alter, Geschlecht und BMI assoziierten Plasma-miRNAs. Ferner identifizierten wir Plasma-miRNAs mit Potential als diagnostische Biomarker der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung. Diese Arbeit leistete weiterhin einen wesentlichen Beitrag zur Identifikation von Plasma-miRNAs als prognostische Biomarker für gravierende kardiovaskuläre Ereignisse wie z.B. Myokardinfarkt mit ST-Hebung. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit entwickelten Strategien zur Analyse von RNA-Seq Daten halfen bei der Charakterisierung muriner Modelle der Alzheimer Krankheit und der transkriptionellen Reaktion humaner Gingivafibroblasten auf ionisierende Strahlung. Zudem wurden entwickelte Analysestrategien zur Untersuchung eines humanen Modells der Thyrotoxikose und die erfolgreiche Identifizierung einer multi-Omik-Biomarkersignatur für den Schilddrüsenstatus verwendet. Wir stehen noch am Anfang eines umfänglichen Verständnisses der molekularen Grundlagen menschlicher Erkrankungen. Die in dieser Arbeit entwickelten Analysestrategien und präsentierten Ergebnisse liefern Hinweise für weiterführende Forschungsvorhaben in naher Zukunft. Diese könnten vertiefte Erkenntnisse über häufige Krankheiten wie die Alzheimer Krankheit, die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung und kardiovaskuläre Erkrankungen liefern, die letztendlich eine bessere Prävention bzw. eine bessere Behandlung dieser Krankheiten ermöglichen.

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Metadaten
Author: Tim Kacprowski
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002974-0
Title Additional (German):Analyse von Omik-Daten und Biomarkersuche im Kontext häufiger Krankheiten
Advisor:Prof. Dr. Uwe Völker
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2018/01/05
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/12/06
Release Date:2018/01/05
GND Keyword:Alzheimerkrankheit, Genomik, Herzinfarkt, Maschinelles Lernen, Metabolomik, Nichtalkoholische Fettleberhepatitis, Proteomanalyse, SNP, miRNS
Faculties:Universitätsmedizin / Arbeitsgruppe "Funktionelle Genomforschung"
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie