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Untersuchungen zur primär kalkulierten antiinfektiven Therapie von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock unter besonderer Berücksichtigung des Antibiotikums Meropenem

  • Trotz der Fortschritte der modernen Medizin beschränkt sich die kausale Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf die Fokussanierung und die kalkulierte antiinfektive Therapie. Eine Antibiotikagabe sollte hierbei sofort nach Sepsisdiagnose und Gewinnung von Blutkulturen erfolgen. Weiterhin kann die Dosierung und Applikationsdauer der Antibiotika bei diesem Patientengut ein Problem darstellen. Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Untersuchung des Einflusses einer frühen und adäquaten Antibiotikatherapie auf die Sterblichkeit und die Liegedauer der Patienten. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven Untersuchung 950 Patienten zwischen 2006 und 2013 erfasst und untersucht. Zudem wurden 301 dieser Patienten, welche initial Meropenem erhielten, hinsichtlich verschiedener Dosierungs- und Infusionsregime gesondert betrachtet. Weitere Untersuchungsschwerpunkte waren die verabreichten Antiinfektiva, die nachgewiesenen Erreger und der Sepsisfokus. Als Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können festgehalten werden: 1. Der Fokus hat Einfluss auf das Überleben der Patienten. Patienten mit urogenitalem Fokus wiesen in Subgruppenanalysen die niedrigste Sterblichkeit auf. 2. Carbapeneme waren die mit Abstand am häufigsten eingesetzten Antibiotika (33,6%), mit 65,4% machten die Betalaktamantibiotika die größte Substanzklasse aus. 3. Von den Patienten erhielten 50,7% eine Kombinationstherapie und bei 18,5% der Patienten erfolgte in den ersten 24 h eine Umstellung der Therapie. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sterblichkeit und Liegedauer. 4. Insgesamt 122 (12,8%) Patienten wurden kalkuliert antimykotisch behandelt. Es erfolgte jedoch nur bei 27 (2,8%) Patienten in den Blutkulturen ein Pilznachweis, von diesen wurden initial 13 Patienten kalkuliert antimykotisch behandelt. Die Krankenhausliegedauer und die Sterblichkeit dieser Patienten lag signifikant höher als bei Patienten ohne Pilznachweis bzw. ohne Antimykotikagabe. 5. Von den 950 Patienten wurden 767 (80,7%) entweder nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquat behandelt. Bezüglich der 90-Tage-Sterblichkeit zeigte sich eine niedrigere Sterblichkeit in der Gruppe von Patienten, welche eine nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquate Therapie erhielten. 6. In der untersuchten Population betrug die mediane Dauer bis zur ersten kalkulierten Antibiotikagabe 40 min und die durchschnittliche Dauer 98,28 min. Die 90-Tage-Sterblichkeit und die Intensivliegedauer war in einigen Subgruppen niedriger, wenn die erste Antibiotikadosis innerhalb von 180 min nach Sepsisdiagnose verabreicht wurde. 7. In der bivariaten Betrachtung zeigt sich der Zusammenhang zwischen der Adäquatheit sowie dem Zeitpunkt des Beginns der antimikrobiellen Therapie deutlicher. In der Gruppe von Patienten ohne adäquate Therapie nahm die 28-Tage-Sterblichkeit alle 180 min um 4-5% zu. Die 90-Tage-Sterblichkeit nahm in diesem Zeitraum um 6,4-7,5% zu. 8. In der Subgruppenanalyse von Patienten welche mit Meropenem behandelt wurden, zeigten sich Vorteile hinsichtlich einer prolongierten Infusion (4 h) von insgesamt 6 g/d. In dieser Gruppe lag die Sterblichkeit signifikant niedriger. Die schwere Sepsis und der septische Schock sind ein intensivmedizinischer Notfall. Es lässt sich in Zusammenschau der Ergebnisse festhalten, dass im Sinne des „hit hard and early“- Prinzips eine frühe und adäquate, kalkulierte antiinfektive Therapie hinsichtlich des Überlebens und der Liegedauer von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock zu bevorzugen ist. Weiterhin sollten der Pharmakokinetik und -dynamik der Betalaktamantibiotika, wie z. B. Meropenem, nach initialer Bolusgabe mit einer prolongierten bzw. kontinuierlichen Infusion Rechnung getragen werden. In Kombination mit einem TDM können zudem Fehldosierungen vermieden werden.
  • Despite the progress in modern medicine the only causal therapy of the severe sepsis and septic shock is the source control and the calculated antibiotic therapy. An antibiotic therapy should be intitiated immediately after diagnosing sepsis and extracting blood cultures. Furthermore the dosing and application rate in this patients can be serious problems. This study investigated the influence of an early and adequate antibiotic therapy on mortality and length of stay. In this prospective study we included 950 patients from 2006 to 2013. To determine the impact of different meropenem dosings and application rates we considered 301 patients from the cohort. Moreover the study focused on the administered antibiotics, the germs and the site of infection. Main results are the following: 1. The survival is influenced by the infection site. The lowest mortality was found amongst patients with urogenital focus. 2. Over 65% of the patients were treated with beta-lactam antibiotics. Carbapenems were the most applied drugs in this study. 3. 50,7% of the patients initially received a combination therapy and there was a modification of antibiotic therapy in 18,5% within the first 24 hours. There was no significant difference between the two groups regarding mortality and lengt of stay. 4. There was an intial calculated antimycotic therapy in 122 (12,8%) patients. Only 27 (2,8%) of all patients showed postive blood cultures with proof of systemic fungal infection. The mortality as well as the length of hospital stay of these patients were significantly higher. 5. 767 (80,7%) of the 950 patients received an adequate therapy according to either antibiogram or guideline. The 90-day-mortality of these patients were significantly lower as in patients with non-adequate therapy. 6. The median time to the first application of antibiotics was 40 minutes and the average time was 98,28 minutes. The 90-day-mortality and the intensiv care stay were significantly lower when the antibiotics were given within 180 minutes after diagnosing sepsis. 7. Contemplating both the adequacy of therapy and time to the administration of antibiotics the context is more apparent. 28-day-mortality increased 4 to 5% and 90-day-mortality 6,4 to 7,5% every 180 minutes of inadequate therapy. 8. The subgroup analysis of patients getting treated with meropenem initially showed benefits of a prolonged infusion (4 hours) and a dose of 6g per day. The mortality in this group was significantly lower. The severe sepsis and septic shock are clinical emergencies. Our study showed that the early adeqaute, calculated antibiotic therapy („hit hard and early“) was associated with an increase of survival and a reduction of the lenght of stay. Considering both the pharmacokinetics and pharmacodynamics of beta-lactam antibiotics they should be administered prolonged or continouus after an initial bolus application. Therapeutic drug monitoring can help to avoid underdosages.

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Metadaten
Author: Hannes Martin Lothar Fürstenberg
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-22875
Title Additional (German):Impact of primary calculated antibiotic therapy in patients with severe sepsis and septic shock under the special consideration of the antibiotic drug Meropenem
Referee:PD Dr. med. Matthias Gründling, PD Dr. med. Frank Bloos
Advisor:PD Dr. med. Matthias Gründling
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/09/03
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2018/07/19
Release Date:2018/09/03
Tag:Antibiotika, Meropenem, Sepsis, septischer Schock
GND Keyword:Antibiotika, Meropenem, Sepsis, septischer Schock
Pagenumber:106
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit