Open Access

Anja Kühn

• Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich stellen weltweit die sechsthäufigste Tumorerkrankung dar. Symptome treten meist erst in fortgeschrittenen Tumorstadien auf und verhindern somit eine frühe Diagnosestellung. Die Inzidenz- und Mortalitätsraten stagnieren seit Jahrzehnten auf stabilem Niveau. Um potentielle Biomarker und mögliche neue therapeutische Ansätze zu identifizieren, wurden in dieser Arbeit verschiedene Gewebeproben von Tumorpatienten untereinander und mit Plattenepithelproben von Nichttumorpatienten hinsichtlich veränderter Proteinexpressionen verglichen. Mittels 2D-DIGE und MALDI-TOF-MS/MS konnten aus 930 Spots 1874 Proteine identifiziert werden, die einer reprimierten oder induzierten Expression unterlagen. Für die statistische Auswertung lagen nach Abzug der Duplikate 591 Proteine vor. Einige der bereits in der Literatur in Zusammenhang mit Oropharynxkarzinomen beschriebene Biomarker, konnten allerdings nur indirekt über die Ingenuity Pathway Analyse detektiert werden. Neben bekannten Tumormarkern, wie SCCA, CEA und Hitzeschockproteinen sowie etablierten Therapieansätzen, wie zum Beispiel EGFR und PD-1, wurden andere potentielle Biomarker gefunden, die teilweise in der Literatur schon in Zusammenhang mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs beschrieben wurden und sich möglicherweise als diagnostisches Werkzeug eignen könnten. Annexin A1 agiert vermutlich als Tumorsuppressor und seine Expression zeigte sich in Tumorgewebeproben signifikant reprimiert, im Vergleich zu gesunden Plattenepithelien. Vor diesem Hintergrund eignet sich Annexin A1 womöglich als früher diagnostischer Biomarker. Stathmin, ein Regulator des Zellzyklus, war in der vergleichenden Analyse der Tumorgewebe gegenüber der Nichttumorgewebe hochreguliert. Ein denkbarer Einsatzort für dieses Protein wäre das Monitoring des Therapieansprechens, da in der Literatur vor allem in fortgeschrittenen Karzinomen von hohen Expressionsleveln berichtet wurde. Neben dem Einsatz als diagnostisches Werkzeug müsste eine Eignung als Ansatz für eine individualisierte Therapie überprüft werden. Der Zellzyklus und seine Regulatoren sind essentielle Angriffspunkte in der Karzinogenese und stellen ein mögliches Ziel von neuen Therapien dar. 14-3-3 wurde als eine von drei Isoformen der 14-3-3 Proteinfamilie identifiziert und wies eine induzierte Expression auf, die spezifisch für die Tumorgewebe war. Bislang wurde 14-3-3 noch nicht im Zusammenhang mit Oropharynxkarzinomen beschrieben und könnte sich als möglicher Biomarker in der Diagnostik etablieren. Die Isoform 14-3-3 und dessen Expression scheint mit Chemotherapieresistenzen assoziiert zu sein und bietet die Möglichkeit, Patienten mit Chemotherapieversagen früh zu identifizieren. Ein Ansatzpunkt für die zielgerichtete Therapie dieser Patientengruppe müsste in weiterführenden Studien geprüft werden. HPV spielt eine wesentliche Rolle in der Karzinogenese von Oropharynxkarzinomen. Die molekularen Grundlagen, Therapieplanung und Outcome unterscheiden sich erheblich von HPV-negativen Oropharynxkarzinomen. In dieser Arbeit wurde kein HPV-Status erhoben. Für weiterführende Arbeiten wäre die HPV-Erhebung ein grundlegender Baustein. Um Mortalität und Lebensqualität von Patienten mit Oropharynxkarzinomen zu verbessern, sind eine frühe Diagnosestellung und eine zielgerichtete Therapie notwendig. Wesentlich um dieses Ziel zu erreichen, sind weiterführende Studien, die potentielle Biomarker in der klinischen Erprobung voranbringen.
• Squamous cell carcinoma of the head and neck represent the sixth most common tumor disease. Symptoms usually appears in advanced tumor stages and prohibit an early diagnosis. For decades the incidence and mortality rates stagnate at a stable level. To identify potential biomarker and possible therapeutic approaches tissue samples from tumor patients were compared among themselves and with squamous epithelium samples from non-tumor patients regarding to modified protein expression. By using 2D-DIGE and MALDI-TOF-MS/MS 1874 proteins with repressed or induced expression from 930 protein spots were identified. After deducting the duplicates 591 proteins were kept for the statistical analysis. Some of the biomarker, which were already associated with oropharyngeal cancer, could only be detected indirectly via Ingenuity Pathway Analysis. Besides known tumor markers, like SCCA, CEA and Heat Shock Proteins, as well as established therapeutic approaches, like for example EGFR and PD-1, another potential biomarker were found. These proteins were described partially in context with squamous cell carcinoma of the head and neck region and may be suitable as a diagnostic tool. Annexin A1 acts probably as a tumor suppressor and shows a significant repressed expression in tumor samples compared to healthy squamous epithelium. Against this background Annexin A1 could be possibly used as an early diagnostic marker. Stathmin, a cell cycle regulator, was induced in the comparison between cancer tissues towards healthy tissues. A possible use for this protein could be the monitoring of therapeutic response. Especially in advanced tumor disease increased Expression levels were described in the literature. Bedside the use as a therapeutic tool, the suitability for individual therapy approaches should be checked. The cell cycle and its regulators are essential points for novel therapies. 14-3-3 is one of the three isoforms of the 14-3-3 protein family, which could be identified. The Protein showed an induced expression, that was specific for cancer tissue. Until now 14-3-3 has not been described in connection to tumor disease and may be a possible diagnostic marker. The 14-3-3 isoform and its expression appear to be associated with chemotherapy resistance and offer the possibility of early identification of patients with chemotherapy failure. A starting point for the targeted therapy of this group of patients would have to be examined in further studies. HPV plays an essential role in the carcinogenesis of oropharyngeal cancer. The molecular basis, therapy planning and outcome differ considerably from HPV-negative oropharyngeal carcinomas. No HPV status was ascertained in this study. The HPV survey would be a fundamental component for further works. Early diagnosis and targeted therapy are necessary to improve mortality and quality of life in patients with oropharyngeal cancer. Further studies that advance potential biomarkers in clinical trials are essential to achieve this goal.