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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002702-1

Die Rolle des Nukleären Rezeptors Small Heterodimer Partner 1 (SHP1) in der Entstehung und Regulation des klarzelligen Nierenzellkarzinoms

  • Der Nukleäre Rezeptor SHP1 ist ein zentrales Stellglied zahlreicher biologischer Prozesse. So reguliert SHP1 über direkte Protein-Protein-Interaktion mit Nukleären Rezeptoren Stoffwechselwege, wie den Gallensäure-, Cholesterin- und Lipidmetabolismus sowie die Glucosehomöostase und den Arzneimittelstoffwechsel. Erweiternd konnte kürzlich ein tumorsupprimierender Effekt des SHP1 gezeigt werden. So wurde die Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinoms im Mausmodell in Abwesenheit des SHP1 beschrieben. Es ist bekannt, dass SHP1 nicht nur in hepatischem Gewebe, sondern auch in Lunge, Herz, Milz, Dünndarm, Pankreas, Niere, Nebenniere und Hirn exprimiert ist. In einer orientierenden Expressionsanalyse konnten wir eine verminderte SHP1 Expression in Tumorentitäten der Organe Niere, Lunge und Magen zeigen. Diese Ergebnisse konnten in den Proben einer Kohorte von an einem klarzelligen Nierenzellkarzinom erkrankten Patienten verifiziert werden. Es zeigte sich eine signifikant verminderte SHP1 Expression im klarzelligen Nierenzellkarzinom (RCC) im Vergleich zu Nierengewebe. Nachfolgend konnten wir mittels adenoviral vermittelter Überexpression des SHP1 in einem Zellmodell des RCC einen antiproliferativen Effekt des SHP1 im RCC zeigen. Bisher wurde die Vermittlung dieser antiproliferativen Komponente über eine Hemmung des CyclinD1 durch SHP1 vermutet. Zwar konnten wir im Einklang hiermit eine verminderte CyclinD1 Expression im RCC gegenüber Niere detektieren, nach Überexpression des SHP1 zeigte sich jedoch keine Suppression des CyclinD1, so dass davon auszugehen ist, dass die antiproliferative Wirkung des SHP1 im RCC über andere Zielstrukturen vermittelt wird. Da sich das RCC durch eine hohe Chemotherapieresistenz auszeichnet und SHP1 in den Arzneimittelstoffwechsel involviert ist, untersuchten wir den Einfluss des SHP1 auf die Chemosensitivität des RCC. Hier konnten wir zunächst keinen Einfluss des SHP1 auf die Viabilität des zellulären Modells des RCC durch die Substanzen Vinblastin, Temsirolimus und Sunitinib zeigen. Dennoch ist ein Einfluss des SHP1 auf die Proliferationshemmung durch diese Substanzen nicht auszuschließen. Abschließend untersuchten wir Ursachen für die verminderte SHP1 Expression im RCC. Hier zeigte sich, dass sowohl eine verminderte Expression von Aktivatoren des SHP1 als auch genetischen Varianten in der Promotorregion des SHP1 zunächst nicht ursächlich für die Minderexpression im RCC zu sein scheinen. Zusammenfassend konnten wir den Nukleären Rezeptor SHP1 als Tumorsuppressorgen des klarzelligen Nierenzellkarzinoms, dessen Pathogenese nach dem heutigen Wissensstand nicht geklärt ist, identifizieren. Basierend auf der antiproliferativen Wirkung könnte der SHP1 zukünftig ein Zielmolekül einer pharmakologischen Therapie des RCC darstellen.
  • Mammalian nuclear receptors (NRs) are transcription factors regulating the expression of target genes that play an important role in drug metabolism, transport, and cellular signaling pathways. The orphan and structurally unique receptor small heterodimer partner 1 (also known as NR0B2) is not only known for its modulation of drug response, but has also been reported to be involved in hepatocellular carcinogenesis. Previous studies show that NR0B2 is downregulated in human hepatocellular carcinoma, suggesting that NR0B2 acts as a tumor suppressor via inhibition of cellular growth, and activation of apoptosis in this tumor entity. It is known that SHP1 is not only expressed in hepatic tissue but also in the lungs, heart, spleen, small intestine, pancreas, kidney, adrenal glands and brain. In an expression analysis, we were able to show a reduced expression of SHP1 in tumor entities of the kidney, lungs, and stomach. These results could be verified in the samples of a patient cohort suffering from clear cell renal cell carcinoma (RCC). There was a significantly reduced SHP1 expression in RCC compared to adjacent nonmalignant transformed tissue. Subsequently, we were able to show an antiproliferative effect of SHP1 in RCC, using an adenoviral-mediated overexpression of SHP1 in a cellular model of RCC. Up to this point, the mediation of this antiproliferative effect was described as CyclinD1 inhibition by SHP1. Although we were able to detect a reduced CyclinD1 expression in RCC compared to renal tissue, no further suppression of cyclinD1 was seen after overexpression of SHP1, so that the antiproliferative effect of SHP1 in RCC must be mediated by other targets. Since RCC is characterized by a high chemotherapeutic drug resistance, and SHP1 is involved in drug metabolism, we investigated the influence of SHP1 overexpression on the chemosensitivity of RCC. Here, SHP1 overexpression had no influence on the viability of cellular model of RCC to the substances vinblastine, temsirolimus, or sunitinib. Nevertheless, the influence of SHP1 on proliferation inhibition by these substances cannot be ruled out. Finally, we investigated the causes of reduced SHP1 expression in RCC. It was shown that neither a reduced expression of SHP1 activators, nor genetic variants in the promoter region of the SHP1 are the source for the reduced expression in RCC. In summary, we were able to identify the mammalian nuclear receptor SHP1 as a tumor suppressor gene of clear cell renal cell carcinoma, whose pathogenesis is currently unknown. Based on antiproliferative effects, SHP1 could become a suitable target molecule for a pharmacological therapy of RCC.

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Metadaten
Author: Maria Olbert
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002702-1
Title Additional (English):Role of nuclear receptor small heterodimer partner 1 (SHP1) on formation and modulaton of clear cell renal cell carcinoma
Advisor:Prof. Dr. Henriette Meyer zu Schwabedissen
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/01/31
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/12/16
Release Date:2017/01/31
GND Keyword:NR0B2, Nierenzellkarzinom, Nukleärer Rezeptor, SHP1
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit