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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-39608

Integrierte Omics-Analysen zur Charakterisierung physiologischer Effekte von Schilddrüsenhormonen und von spezifischen Schilddrüsenhormon-Metaboliten

  • Die klassischen Schilddrüsenhormone (TH) Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) sind für die Regulation zahlreicher Stoffwechselprozesse von Bedeutung. Dabei beeinflussen sie unter anderem maßgeblich den hepatischen Energie- und Lipidstoffwechsel. In den letzten Jahren haben die beiden Schilddrüsenhormon-Metaboliten 3-Iodthyronamin (3-T1AM) und 3,5-Diiodthyronin (3,5-T2) an Aufmerksamkeit gewonnen, da sie in diversen Studien als endogene, biologisch aktive Substanzen beschrieben wurden. Die durch 3-T1AM-vermittelten metabolischen Effekte sind dabei denen der klassischen TH teilweise entgegengesetzt. Zudem konnte eine Interferenz mit der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen (HPT)-Achse demonstriert werden. In dieser Arbeit sollte die Hypothese einer direkten 3-T1AM-Wirkung auf die Schilddrüse überprüft werden. Dazu wurden in einem in vitro-Modell 3-T1AM-behandelte Thyreozyten der Zelllinie PCCL3 mittels Transkriptomanalysen untersucht. Für den TH-Metaboliten 3,5-T2 konnten in früheren Arbeiten anti-steatotische, anti-lipidemische und kalorigene Effekte demonstriert werden. Aufgrund fehlender thyreotoxischer Nebenwirkungen, wie sie für die klassischen TH typisch sind, liegt ein therapeutisches Potenzial von 3,5-T2 zur Behandlung der mit steigender Inzidenz auftretenden Adipositas und der damit assoziierten Fettleber (Steatosis hepatis) nahe. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die 3,5-T2-vermittelten Effekte auf die hepatischen Transkriptions- und Proteinmuster von Mäusen unter Standard- (SD) und Hochfettdiät (HFD) in komplementären Analysen charakterisiert. Die TH-Homöostase wird durch den negativen Rückkopplungsmechanismus der HPT-Achse reguliert. Im klinischen Alltag wird jedoch häufig eine Störung dieses Gleichgewichts in Form einer Hypo- oder Hyperthyreose beobachtet. Um die physiologischen Auswirkungen dieser Erkrankungen zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit Proteomanalysen der Lebern von Mäusen mit induzierter Hypo- und Hyperthyreose durchgeführt, um bereits vorliegende korrespondierende Transkriptomdaten zu ergänzen. In den Transkriptomanalysen der 3-T1AM-behandelten Thyreozyten konnten keine Genexpressionsänderungen nachgewiesen werden. Um diese Diskrepanz zu den in anderen Studien demonstrierten metabolischen Effekten zu beheben, könnte eine Optimierung des experimentellen Designs sinnvoll sein. Alternativ könnte gefolgert werden, dass vor allem post-transkriptionelle Prozesse die Wirkungen von 3-T1AM vermitteln. Die komplementären Transkriptom- und Proteomdaten der 3,5-T2-behandelten Mäuse deuteten auf eine Stimulation der hepatischen Cholesterol-, Gallensäure- und lokalen Sexualhormon-Biosynthese in Tieren unter HFD hin. Außerdem konnten in Mäusen unter HFD erhöhte hepatische Spiegel von Sexualhormonen nachgewiesen werden. Weiterhin zeigten zahlreiche Transkripte und Proteine, welche in den Lipidstoffwechsel und Citratzyklus involviert sind, signifikante Mengenveränderungen nach 3,5-T2-Behandlung unter SD und HFD. Die in dieser Arbeit unter beiden Diäten beobachteten 3,5-T2-vermittelten Effekte auf Xenobiotika-metabolisierende Proteine könnten dabei unter anderem auf unerwünschte thyreomimetische Nebeneffekte hindeuten. Daher sollte der therapeutische Einsatz von 3,5-T2 als ein potenzielles anti-steatotisches Agens, wie es diverse vorangegangene Studien propagiert haben, kritisch betrachtet werden. Die ersten Ergebnisse der hepatischen Proteomanalysen hyperthyreoter Mäuse deuteten auf eine Reduktion von oxidativem Stress und eine Induktion der Proteinbiosynthese hin, während unter hypothyreoten Bedingungen entgegengesetzte Effekte beobachtet wurden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten umfangreiche globale und komplementäre Datensätze mit Hilfe der Omics-Technologien Transkriptomics und Proteomics, für die Microarray- und Massenspektrometrie-basierte Analysen zum Einsatz kamen, generiert werden. Diese ermöglichten die Gewinnung neuer Erkenntnisse über die physiologischen Effekte und Wirkungsweisen der TH-Metabolite 3-T1AM und 3,5-T2 sowie die Krankheitsbilder Hypo- und Hyperthyreose.
  • The classical thyroid hormones (TH) triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4) regulate a variety of metabolic processes. Especially the hepatic energy and lipid metabolism is influenced by TH. In the last few years the TH metabolites 3-iodothyronamine (3-T1AM) and 3,5-diiodothyronine (3,5-T2) gained attention as they were demonstrated to represent endogenous biologically active compounds. The metabolic effects mediated by 3-T1AM are partially opposing to those of classical TH. Interference with the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis could be demonstrated. The hypothesis of a direct action of 3-T1AM on the thyroid gland should be investigated in this thesis. Therefore, 3-T1AM-treated PCCL3 thyrocytes were analyzed in an in vitro model using transcriptome profiling. For the TH metabolite 3,5-T2 anti-steatotic, anti-lipidemic and calorigenic effects were demonstrated in previous studies. Due to obviously missing thyrotoxic side effects as they are typically observed for classical TH, 3,5-T2 was suggested as a potentially therapeutic agent against obesity and fatty liver (steatosis hepatis), which emerge with increasing incidence. In the context of this thesis 3,5-T2-mediated effects on hepatic transcriptome and proteome profiles from mice under standard (SD) and high-fat diet (HFD) were characterized in complementary analyses. The TH homeostasis is maintained by negative feedback regulation of the HPT axis. However, an imbalance of TH resulting in hypo- or hyperthyroidism is often observed in clinical daily routine. To analyze physiological consequences of these disorders, proteome analyses of livers from mice with induced hypo- and hyperthyroidism were performed, complementing previously generated corresponding transcriptome data. The transcriptome analyses of 3-T1AM-treated thyrocytes revealed no gene expression alterations. Since other studies demonstrated metabolic effects of 3-T1AM, this discrepancy might be due to different experimental designs. Alternatively, one could conclude that particularly post-transcriptional processes mediate 3-T1AM effects. Data of complementary transcriptome and proteome analyses from 3,5-T2-treated mice indicated stimulation of hepatic cholesterol, bile acid and local sex hormone biosynthesis in animals under HFD. Additionally, elevated hepatic levels of sex hormones were detected in mice under HFD. Furthermore, numerous transcripts and proteins involved in lipid metabolism and citric acid cycle exhibited significantly altered amounts after 3,5-T2 treatment under SD and HFD. The 3,5-T2-mediated effects on xenobiotic metabolizing proteins observed in these analyses under both diets could indicate adverse thyromimetic side effects. Thus, the therapeutic use of 3,5-T2 as a potentially anti-steatotic agent, as proposed by previous studies, should be assessed critically. The first results of the hepatic proteome analyses from hyperthyroid mice indicated reduced oxidative stress and induced protein biosynthesis, while under hypothyroid conditions opposing effects were observed. In the context of this thesis comprehensive global and complementary datasets were generated using the omics technologies transcriptomics and proteomics, where microarray- and mass spectrometry-based analyses were performed. These allowed to obtain new insights into physiological effects and modes of action of the TH metabolites 3-T1AM and 3,5-T2 as well as of the disorders hypo- and hyperthyroidism.

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Metadaten
Author: Janine Golchert
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-39608
Title Additional (English):Integrated omics analyses to characterize physiological effects of thyroid hormones and specific thyroid hormone metabolites
Referee:Prof. Dr. Uwe Völker, Prof. Dr. Klaudia Brix
Advisor:Prof. Dr. Uwe Völker
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2020
Date of first Publication:2020/09/21
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2020/09/10
Release Date:2020/09/21
Tag:3,5-Diiodthyronin (3,5-T2), Schilddrüsenhormon-Metabolite
GND Keyword:Proteomanalyse, Schilddrüsenhormon, Transkriptomanalyse
Pagenumber:172
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Interfakultäres Institut für Genetik und Funktionelle Genomforschung
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie