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Synthese optisch aktiver Amine mittels Iminreduktase-katalysierter reduktiven Aminierung

  • Über 40% der derzeit verwendeten Arzneimittel beinhalten Amine als Wirkstoff. Vor allem die Chiralität dieser Moleküle stellt eine immer größere Bedeutung dar. Chirale Moleküle unterscheiden sich in der räumlichen Anordnung der Atome um das chirale Zentrum. Nicht selten besitzen Naturstoffe ein solches chirales Zentrum und sind asymmetrisch aufgebaut. In diesem Zusammenhang ist es nicht verwunderlich, dass die in der Medizin eingesetzten Wirkstoffe einen unterschiedlichen Wirkungsgrad je nach chiraler Konfiguration aufweisen. Ziel dieser Arbeit war es neue Methoden zur stereoselektiven Synthese chiraler Amine zu untersuchen. Im Gegensatz zu herkömmlichen chemischen Synthesen, die beispielsweise auf Übergangsmetalle als Katalysatoren setzen, stellen Enzyme als Katalysatoren eine interessente Alternative dar. Stereo-, Regio- und Chemoselektivität ist Enzymen oft von Natur aus gegeben. Im Mittelpunkt der enzymatischen asymmetrischen Synthese optisch aktiver Amine standen bisher Amintransaminasen (ATA), die eine Aminogruppe von einem Amin (Aminodonor) auf ein Keton (Aminoakzeptor) transferieren. Diese Enzyme sind jedoch auf die Synthese primärer Amine beschränkt, sekundäre und tertiäre Amine sind nicht zugänglich. Eine Alternative hierzu stellen Iminreduktasen (IREDs) dar. Dabei handelt es sich um NADPH-abhängige Enzyme, die eine Reduktion von Iminsubstraten zu optisch aktiven Aminen katalysieren. Vor allem die IRED-katalysierte reduktive Aminierung steigerte das Interesse dieser Enzymklasse. In einer reduktiven Aminierung wird nicht das Imin selbst als Substrat eingesetzt, sondern eine prochirales Keton. Dieses formt mit einem Aminsubstrat (Nukleophil) ein Imin und wird anschließend reduziert. Durch diesen Reaktionsweg sind IREDs nicht nur auf zyklische Substrate beschränkt, auch instabile azyklische Imine werden zugänglich. Die reduktive Aminierung mittels Iminreduktase wurde erstmalig im Jahr 2014 beschrieben und war zu Beginn dieser Arbeit nur als "Proof of Concept" gezeigt worden. Im Rahmen dieser Promotionsarbeit konnte gezeigt werden, dass diese Enzyme die Möglichkeit bieten, optisch aktive Amine mit hohen Umsätzen und Enantiomeren- bzw. Diastereomerenüberschüssen zu synthetisieren.

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Metadaten
Author: Philipp Matzel
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-34455
Title Additional (English):Synthesis of Optically Pure Amines by Imine Reductase Catalyzed Reducive Amination
Referee:Dr. Matthias Höhne, Prof. Dr. Florian Rudroff
Advisor:Dr. Matthias Höhne
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/12/18
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2019/12/09
Release Date:2019/12/18
GND Keyword:Amine, Biokatalyse, Iminreduktase, Reduktive Aminierung, Synthese
Pagenumber:189
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Chemie und Biochemie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 500 Naturwissenschaften