Open Access

Robert Dreist

• Die Mechanismen, die zur Adaption quergestreifter Muskulatur an extrinsische und intrinsische Bedingungen führen, sind heute zu großen Teilen ungeklärt. In Muskeldystrophien sind die Bedingungen für Muskelentwicklung, Wachstum und Adaption verändert, was den Muskel einer progredienten Degeneration unterwirft. Die Rolle der Familie der TRP-Ionenkanäle für diese Veränderung der Bedingungen ist hier Gegenstand der Forschung. Aktuell wird die Rolle der ubiquitär exprimierten Kanäle mit der Sensorik von Geschmack, Temperatur, Osmolarität, Nozizeption sowie taktiler Reize angegeben. Mit dem Nachweis der Mechanosensitivität des TRPV4-Kanals wurde dessen Bedeutung in Muskelfasern stärker erforscht. In der vorliegenden Dissertation wurde in diesem Zusammenhang die Frage nach einer möglichen Rolle der Kanäle in der Pathophysiologie von Muskeldystrophien gestellt und demgemäß sowohl Beobachtungen am TRPV4-defizienten, als auch am Dystrophin-defizienten Mausmodell durchgeführt. Dazu wurden Untersuchungen an repräsentativen Unterschenkelmuskeln (m. soleus, m. tibialis anterior, m. extensor digitorum longus) und dem Haupt-Atemmuskel (Zwerchfell) am trpv4-knock-out-Mausmodell durchgeführt und mit dem korrespondierenden Wildtyp verglichen. Dieselben Analysen wurden gleichermaßen am allgemein akzeptierten Mausmodell für die Duchenne Muskeldystrophie umgesetzt und ebenfalls dem korrespondierenden Wildtyp gegenübergestellt. Die im dystrophen mdx-Modell typischen Veränderungen der Skelettmuskulatur (Dissemination der Faserkaliber, Bindegewebsvermehrung und Fasertypen-Shift) wurden erwartungsgemäß nachgewiesen. Es ergab sich eine signifikante Abweichung der Varianz der Faserkaliber in den HE-gefärbten Muskelquerschnitten. Diese Unterschiede konnten beim Vergleich der TRPV4-defizienten Mutante mit ihrem Wildtyp nicht nachgewiesen werden. Die in der DMD typische Zunahme von Bindegewebe im Muskelquerschnitt stellte sich in unseren Versuchen deutlich dar. Für alle vier untersuchten Muskeln zeigte sich nach Auswertung Sirius-Red-gefärbter Muskelquerschnitte ein etwa doppelt so großer Anteil an Bindegewebe wie im Wildtyp. Im Vergleich der TRPV4-defizienten Mutante mit ihrem Wildtyp ergab sich kein signifikanter Unterschied in Bezug auf den Bindegewebsanteil. Der in der DMD bekannte Untergang schnellerer Muskelfasern und die Neubildung langsamerer Fasern (Fasertypen-Shift) deutete sich in unseren Untersuchungen zur immunhistochemischen Fasertypisierung an. Bei geringer Größe der Stichprobe konnten jedoch kaum statistisch signifikante Unterschiede nachgewiesen werden. Im Vergleich der Fasertypisierung der TRPV4-defizienten Mutante mit ihrem korrespondierenden Wildtyp ergaben sich nahezu keine Unterschiede. Zusammengefasst ergaben sich in unseren histologischen Untersuchungen im Wesentlichen keine signifikanten Unterschiede zwischen der Skelettmuskelkonstitution der trpv4-knock-out-Mutante und ihrem Wildtyp. So kann geschlussfolgert werden, dass die Abwesenheit des TRPV4-Kationenkanals keine Auswirkung auf das Wachstum und die Entwicklung der untersuchten quergestreiften Muskulatur hat und insbesondere nicht zu den bei der DMD typischen Veränderung der Muskelkonstitution führt. Diese Ergebnisse lassen den generellen therapeutischen Einsatz von spezifischen TRPV4-Blockern mannigfaltiger Erkrankungen (beispielsweise des Rechtsherz-Insuffizienz-bedingten Lungenödems) noch verheißungsvoller erscheinen, da zunächst von unerwünschten Wirkungen in Bezug auf die Skelettmuskelkonstitution nicht ausgegangen werden muss. Im Falle eines noch zu erbringenden Nachweises einer bedeutsamen Rolle für die Pathophysiologie in Muskeldystrophien könnte eine spezifische Hemmung womöglich zur Verbesserung der Kalzium-Homöostase beitragen, ohne dass schwere Fehlentwicklungen befürchtet werden müssen.