Open Access

Annika Fischer

• Die zerebrale Ischämie zählt weltweit zu den wichtigsten kardiovaskulären Erkrankungen und bedarf einer kontinuierlichen Optimierung der Prävention und der Therapie. Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein mögliches therapeutisches Target, da die Angiotensin-vermittelte Initiation fibrotischer und nekrotischer Prozesse sowie die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) die Genese diverser kardiovaskulärer und neurologischer Erkrankungen begünstigt. Die kürzlich entdeckten alternativen Renintranskripte, die ein Bestandteil lokaler RAS z.B. des zentralen Nervensystems (ZNS), des Herzens und der Lunge sind, könnten von Bedeutung sein. So werden dem alternativen zytosolischen Renintranskript (Ren[1a-9]) am Herzen unter ischämierelevanten Bedingungen anti-nekrotische und zytoprotektive Effekte attestiert. Daher ergab sich die übergeordnete Fragestellung, wie die Expression der Renintranskripte im ZNS in Abhängigkeit von ischämierelevanten Bedingungen reguliert wird und welche Bedeutung das lokale RAAS des Gehirns innehat. Die Grundvoraussetzung der angestrebten Untersuchungen bildete die Etablierung eines geeigneten neuronalen Zellmodells. Im Anschluss wurden die basale Reninexpression und deren Abhängigkeit vom Zellzyklus und dem Differenzierungsgrad der Zellen untersucht. Abschließend erfolgte die Analyse der Reninexpression und deren Regulation nach Kultivierung der Zellen unter Glukose- und Sauerstoffdepletion. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die adhärenten PC12 Zellen als zentrales Zellmodell etabliert werden, um die molekularen Mechanismen und die funktionellen Zusammenhänge der Reninexpression in neuronalen Zellen zu untersuchen. Die non adhärenten PC12 Zellen eignen sich für diese Zwecke nicht. Die mHippo18 Zellen sind für die funktionellen Analysen des sekretorischen Renintranskripts zu empfehlen. In Abhängigkeit von der Zellzyklusphase war eine Regulation der Renintranskripte zu beobachten. Der Übergang der stationären und der NGF-stimulierten Zellen in die G0/G1-Phase korrelierte mit einer Induktion der exprimierten Renintranskripte. Die zugrunde liegenden Mechanismen bleiben durch weiterführende funktionelle Analysen zu klären. Abschließend war in den PC12 Zellen eine Stimulation der zytosolischen Reninexpression unter OGD nachzuweisen. Insgesamt legen die Ergebnisse dieser Arbeit eine mögliche Relevanz des intrazellulären RAS für das Verständnis und die Therapie der zerebralen Ischämie nahe.
• Cerebral ischemia is one of the most common cardiovascular diseases and requires continuous improvement of medical prevention and therapy. The renin angiotensin aldosterone system (RAAS) might function as a potential therapeutic target, since angiotensin mediated processes such as fibrosis, necrosis and the development of reactive oxygen species contribute to cardiovascular and neurological diseases. The results of my dissertation suggest a potential relevance of intracellular RAAS as well as the alternative renin transcript Ren[1a-9] for further understanding of cerebral ischemia and resulting optimization of medical treatment and prevention.