Open Access

Svenja Behrens

• Die vorliegende Promotion wurde im Rahmen eines Forschungsauftrags des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) als Bestandteil der Forschungsarbeiten an genitalen Sarkomen und Mischtumoren der Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome (PFGS) des DKSM an der Universitätsmedizin Greifswald verfasst. Uterine Myome stellen ein sehr häufiges Krankheitsbild der Frauen in Deutschland dar. Zwischen den sicher gutartigen Leiomyomen (LM) und den malignen Leiomyosarkomen (LMS) stehen die Varianten der LM - zellreiches Leiomyom (ZLM), mitotisch aktives Leiomyom (MALM), Leiomyom mit bizarren Kernen (LMBK) - und die STUMP (Leiomyom mit unsicherem malignem Potenzial). Letztgenannte können zum Teil maligne Eigenschaften aufweisen ohne die Kriterien eines malignen Tumors vollständig zu erfüllen. So können sich insbesondere nach inadäquater operativer Therapie Rezidiven und/oder Metastasen entwickeln. Im Rahmen dieser Promotion wurden die Varianten der LM und die STUMP in einer Gruppe als „Leiomyome mit fraglicher Dignität” (LMFD) zusammengefasst. LM und die LMFD sind durch ähnliche Eigenschaften präoperativ nur schwer voneinander zu unterscheiden. Die für LM gegenwärtig vorrangig angewendete laparoskopische operative Therapie mit Morcellement ist regelhaft mit einer Tumorzellverschleppung in das Abdomen verbunden. Diese führt bei den LMFD nicht selten zu einer konsekutiven lokoregionären Rezidivierung oder Metastasierung mit deutlicher Prognoseverschlechterung. Die Anzahl der unter der Diagnose eines regelhaften LM inadäquat operierten LMFD ist sehr hoch. Eine präoperative Diskriminierung der LMFD von den regelhaften LM ist daher klinisch relevant und wurde im Rahmen dieser Promotion überprüft. Als Mittel zur präoperativen Diskriminierung wurde der 2019 veröffentlichte Leiomyosarkom-Score (LMS-Score) herangezogen. Er wurde ebenfalls im Rahmen der Forschungsarbeiten des DKSM entwickelt und dient der präoperativen Diskriminierung von regelhaften LM und LMS. Im Rahmen dieser Promotion wurde geprüft, ob der LMS-Score ebenfalls eine statistisch signifikante Diskriminierung zu den LMFD zulässt. Der LMS-Score umfasst 12 Variablen und wird schließlich anhand eines individuellen Punktewertes angegeben. Insgesamt wurden 118 LMFD mit 830 regelhaften LM verglichen. Die nachfolgenden Variablen wurden anhand einer Excel Tabelle erhoben, kodiert und mittels SPSS statistisch analysiert. -Alter -Postmenopausestatus -Tumor Diameter -Schnelles Wachstum -Intermenstruelle Blutungen -Hypermenorrhö -Dysmenorrhö -Postmenopausale Blutungen -Symptome (Unterbauchschmerzen, Druckgefühl, Pollakisurie) -Solitärtumor -Auffällige Sonografie -Versagen vorangegangener Therapien Die statistischen Untersuchungen erfolgten mittels t-Test für unabhängige Mittelwerte sowie mittels Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen. Die Unterschiede wurden als signifikant bewertet, wenn p <0,05 war. Neben den 12 Variablen wurden zusätzlich der Mitoseindex, der Ki-67-Wert, der MIB-1, die Hormonrezeptoren und das Rezidiv- und Metastasierungsverhalten zur weiteren Charakterisierung ausgewertet. Die Ergebnisse zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen dem Sarkom� Score-Wert der LMFD (-1,49) und der regelhaften LM (-3,68). Variablen mit signifikanten Unterschieden waren: auffällige Sonografie (LM 9,8 %; LMFD 40,2 %), schnelles Wachstum (LM 19,9 %; LMFD 57,3 %), Tumordurchmesser (LM bei 5,4 cm; LMFD 8,0 cm), IMB (LM 10,9 %; LMFD 21,9 %), Postmenopause (LM 4,1 %; LMFD 10,2 %), HMB (LM 60,2 %; LMFD 41 %), Dysmenorrhö (LM 37,8 %; LMFD 19,2 %) und andere Symptome ohne Blutungsbeschwerden (LM 49,3 %; LMFD 34,9 %). Variablen ohne signifikante Unterschiede waren: mittleres Alter (LM 43,4 Jahre; LMFD 43,7 Jahre), PMB (LM 17,1 %; LMFD 8,3 %), Versagen vorangegangener Therapien (LM 4,1 %; LMFD 3,4 %) und Solitärtumor (LM 40,4 %; LMFD 48,3 %). Insgesamt wurde deutlich, dass LMFD häufiger als identischer Tumor aber auch öfter als LMS rezidivieren, als bislang in der Literatur beschrieben. Insgesamt kam es bei 33 der 118 LMFD Patientinnen zu Rezidiven. Davon erhielten 28 primär eine inadäquate Operation. In 5 Fällen kam es auch nach adäquater Therapie zu Rezidiven. Die Ergebnisse legen weiterhin nahe, dass es sich bei den LMFD, wie schon länger vermutet, um Vorläufer eines LMS handelt. Die Daten zum Mitoseindex, Ki-67, MIB-1 und zum Hormonrezeptorstatus unterstreichen diese Annahme. Tatsächlich stehen LMFD auch klinisch und prognostisch zwischen den typischen LM und den LMS. Da die Übergänge zwischen den Entitäten jedoch fließend sind und sich dies auch in Überschneidungen der LMS-Score-Werte widerspielgelt, ist eine alleinige präoperative Diskriminierung anhand von Einzelsymptomen und des LMS-Scores nicht eindeutig möglich. Dennoch kann der LMS-Score den Verdacht auf ein LMFD lenken und sollte bei Bedarf durch entsprechende weiterführende Diagnostik ergänzt werden. Die Therapie der Wahl, bei Verdacht auf eine Variante des LM oder eines STUMP, ist daher analog zum LMS die totale Hysterektomie ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung.
• This doctorate was carried out as part of a research assignment by the German clinical competence center for genital sarcomas and mixed tumors (DKSM) at the University Medicine of Greifswald. Uterine fibroids are a very common finding in women. In addition to the definitely benign leiomyomas (LM) and the malignant leiomyosarcomas (LMS) there are variants of the LM – cellular leiomyoma (ZLM), mitotically active Leiomyoma (MALM), leiomyoma with bizarre nuclei (LMBK) - and the STUMP (leiomyoma with uncertain malignant potential). The latter can in part show malignant behavior without fully meeting the criteria of a malignant tumor. Especially after inadequate surgical therapy recurrences and/or metastases may develop. The variants of the LM and the STUMP were grouped together as “leiomyomas of questionable dignity” (LMFD). Due to similar characteristics, it is very difficult to preoperatively differentiate regular LM from LMFD. This leads to high number of misdiagnosed LMFD and inadequately therapied LMFD. Laparoscopic surgical method currently used for LM often includes a morcellation of the tumor or the uterus and consequently leads to a spread of tumor cells into the abdomen and pelvic cavity. In case of LMFD, this often leads to locoregional recurrence or metastasis with a significant worsening of the prognosis. A preoperative discrimination of the LMFD from the regular LM is therefore clinically relevant and was reviewed as part of this promotion. As a means of preoperative discrimination, the Leiomyosarcoma score (LMS Score, 2019) was applied. It was developed as part of the research work of the DKSM for preoperative discrimination of regular LM and LMS. The LMS score comprises 12 variables and is finally based on an individual score value. A total of 118 LMFD were compared with 830 regular LM. The following variables were reviewed and statistically analyzed using SPSS: -Age -Postmenopausal status -Tumor diameter -Rapid tumor growth -Intermenstrual bleeding (IMB) -Hypermenorrhoea (HMB) -Dysmenorrhoea -Postmenopausal bleeding (PMB) -Symptoms (lower abdominal pain, feeling of pressure) - Solitary tumor - Suspicious sonography -Failure of previous therapy The statistical investigations were carried out using a t-test for independent mean values and the chi-square test for categorical variables. The differences were considered significant if p was <0.05. In addition to the 12 variables, recurrences and metastatic behavior has been evaluated. The results showed a statistically significant difference between the Sarcoma Score value of LMFD (-1.49) and regular LM (-3.68). Variables with significant differences were: Suspicious sonography (LM 9.8%; LMFD 40.2%), rapid growth (LM 19.9%; LMFD 57.3%), tumor diameter (LM at 5.4 cm; LMFD 8.0 cm), IMB (LM 10.9%; LMFD 21.9%), postmenopausal (LM 4.1%; LMFD 10.2%), HMB (LM 60.2%; LMFD 41%), dysmenorrhea (LM 37.8%; LMFD 19.2%) and other symptoms without bleeding disorders (LM 49.3%; LMFD 34.9%). Variables without significant differences were: mean age (LM 43.4 years; LMFD 43.7 years), PMB (LM 17.1%; LMFD 8.3%), failure of previous therapy (LM 4.1%; LMFD 3.4%) and solitary tumor (LM 40.4%; LMFD 48.3%). Additionally, it became clear that LMFD more commonly show metastatic behavior than regular LM. Overall, 33 of 118 LMFD patients showed recurrences. Of these, 28 received an inadequate surgery. In five cases, recurrences occurred even after adequate therapy. The results also suggest that LMFD can be seen as precursors to LMS. However, since the transitions between regular LM and LMFD are fluent, a sole preoperative discrimination based on individual symptoms is not possible. The result showed a high number of patients under intermediate risk. Nevertheless, the LMS score can raise suspicion of LMFD and should be calculated for every patient under risk. If necessary, it can be supplemented by appropriate further diagnostics. Overall, the therapy of choice for LMFD is a total hysterectomy without tumor or uterus injury.