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Die Regulation der adaptiven Immunantwort im Verlauf der schweren akuten Pankreatitis im Mausmodell

  • Die akute Pankreatitis ist eine weit verbreitete gastrointestinale Erkrankung, die assoziiert sein kann mit Multiorganversagen und einer nicht unwesentlichen Mortalität. Die Pankreatitis beginnt mit einer sterilen Entzündung, die eine überschießende inflammatorische Immunantwort (SIRS) induzieren kann. Die dahinter stehenden Mechanismen sind bisher noch nicht verstanden und eine Behandlung aus diesem Grund schwierig. Um die systemische Immunantwort während der Pankreatitis genauer zu untersuchen, wurde in dieser Studie in unterschiedlichen Mausstämmen (IL-12p40-, NLRP3- und IL-18 knockout Mäuse) eine akute Pankreatitis mittels Gangligatur und der Applikation von Caerulein induziert. Die Aktivierung der erworbenen Immunantwort wurde mittels durchflußzytometrischer Analyse der T-Zellen in der Milz gemessen. Die Differenzierung der T-Zellen zu Th1/Th2/Treg-Zellen wurde durch die Färbung der nukleären Transkriptionsfaktoren Tbet, Gata3 und FoxP3 und CD4+-Zellen untersucht. Im Zuge dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des erworbenen Immunsystems abhängig von NLRP3 ist. Während der Pankreatitis zeigte sich eine klare Th2-Antwort in Abwesenheit einer Th1-Antwort. Diese Immunantwort war abhängig von IL-18 in Abwesenheit von IL-12. Die therapeutische Inhibition von NLRP3 zeigte eine deutliche Reduktion der T-Zell-Aktivierung und einen milderen Krankheitsverlauf der Pankreatitis. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten, die davon ausgehen, dass es erst zu einer überschießenden Inflammation (SIRS) und dann zu einer zu starken Gegenreaktion, Anti-Inflammation (CARS), kommt, konnte gezeigt werden, dass im Verlauf der Pankreatitis SIRS und CARS parallel verlaufen. Durch die Inhibition von NLRP3 kommt es zu einer milderen Immunantwort und milderen Krankheitsverlauf. Aus diesem Grund kann der Einsatz von Inhibitoren gegen NLRP3 ein guter therapeutischer Ansatz für den klinischen Alltag und bei der Behandlung der akuten Pankreatitis sein.
  • Acute pancreatitis is the most frequent reason for hospitalization among all nonmalignant gastrointestinal disorders, which is associated with severe complications and high mortality. The pancreatitis begins with sterile inflammation which can provoke a systemic inflammatory response syndrome. The mechanism behind this are not understood till now. If these mechanisms were known, manipulation of the immune response could become a therapeutic option in the treatment of acute pancreatitis. The analyzation of the systemic immune response during pancreatitis was done in different immune-deficient mice strains ( IL12p40-, NLRP3- and IL-18 knockout mice). Severe acute pancreatitis (SAP) was induced by partial pancreatic duct ligation and a single injection of caerulein 2 days after surgery. The activation of the adaptive immune response was analyzed by flow cytometry. We could show that the induction of the adaptive immune response is regulated by the NLRP3 inflammasome. Furthermore we could demonstrate a significant Th2-response during pancreatitis which depends on the presence of IL-18. In contrast to other studies our results indicate a parallel development of SIRS and CARS, as it was proposed for severe trauma and burn injuries and is regulated by the NLRP3 inflammasome. This suggests that NLRP3 inflammasome is an optimal target for an immune-modulating therapy for pancreatitis.

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Metadaten
Author:Dr. rer. nat. Cindy van den Brandt
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-40375
Title Additional (German):The regulation of the adaptive immune response in mice with acute pancreatitis
Referee:Prof. Dr Markus M. Lerch, Prof. Dr Robert Jaster
Advisor:Prof. Dr Markus M. Lerch
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2020
Date of first Publication:2020/10/16
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2020/10/12
Release Date:2020/10/16
Tag:Immunantwort; Inflammasom
GND Keyword:Pankreatitis
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit