• search hit 1 of 5
Back to Result List

Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-27137

Nutzung additiver Fertigungstechnologien zur Entwicklung von Darreichungsformen für die lokale Applikation von Arzneistoffen.

  • Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung von Arzneiformen mit neuartigen, auf der Mechanik des GIT basierenden Freisetzungsmechanismen. Für die Herstellung dieser Arzneiformen sollten additive Fertigungsprozesse entwickelt und etabliert werden. Für die Herstellung von Arzneiformen wurden 3D-Drucker modifiziert, sodass es möglich war, pharmazeutische Polymere als Ausgangsstoff nutzen zu können. Die Polymere wurden mittels eines eigens zu diesem Zweck entworfenen und gebauten Extruders in Filamente überführt. Die Mechanik der verwendeten 3D-Drucker wurde an die Materialeigenschaften der Polymere angepasst. Insbesondere die geringe Flexibilität und erhöhte Sprödigkeit machten Modifikationen notwendig. Mit Eudragit® RS konnte ein Prozess etabliert werden, der die Herstellung von drucksensitiven Arzneiformen ermöglicht. Eine speziell für den Druck dieser Objekte entwickelte Software wurde angewendet, um den Steuercode für den 3D-Drucker zu erzeugen und die Freisetzungsparameter der Arzneiform einstellen zu können. Vorversuche mit technischem PLA Filament dienten der Entwicklung der Herstel- lungsmethode. Aus Eudragit® RS wurden anschließend Arzneiformen hergestellt und auf ihr Bruchverhalten untersucht. Drei Chargen wurden in der Stresstest- apparatur für orale Arzneiformen einer Freisetzungprüfung unterzogen. Es konnte gezeigt werden, dass der entwickelte Prozess Arzneiformen mit verschiedenen Bruchdrücken produzieren kann. Alle Chargen wiesen allerdings geringere Belastbarkeiten auf, als für eine Anwendung am Menschen notwendig wäre. Freisetzungssysteme dieser Art könnten auch verwendet werden, um wirkstoffhaltige Filme gezielt auf die Dünndarmschleimhaut aufzubringen. Die Geometrie von Objekten, die mittels additiver Verfahren gefertigt werden, ist in weiten Bereichen variabel. Der Einfluss der äußeren Form auf die Freisetzungsrate ist bereits Gegenstand der Forschung. Wie sich von bekannten Arzneiformen abweichende Geometrien auf die Schluckbarkeit auswirken, war ein weiterer Bestandteil der Untersuchungen dieser Arbeit. Zur Beurteilung der Schluckbarkeit wurde eine Humanstudie durcheführt, in der gesunde Probanden Schluckvorgänge von verschiedenen Objekten bewerteten. Die untersuchten Geometrien orientierten sich zum Teil an bekannten Arzneiformen. Zusätzlich wurden neuartige Geometrien untersucht, die aufgrund ihrer Eigenschaften interessant für die Entwicklung von Arzneiformen erschienen und durch additive Fertigungsverfahren zugänglich sind. Die Herstellung der Arzneiformen aus Isomalt erfolgte mittels eines modifizierten 3D-Druckers. Dieser als Lebensmittelzusatzstoff zugelassene Stoff eignet sich zum Einsatz in Fused Deposition Modelling Prozessen aufgrund der hohen Viskosität bei Temperaturen im Schmelzbereich. Das 3D-Drucksystem zur Verarbeitung spröder Filamente wurde im Rahmen dieser Arbeit entwickelt und bot die Möglichkeit, vier identische Objekte zur gleichen Zeit zu produzieren. Auf diese Weise konnte der Herstellungsprozess der für die Studie benötigten Testkörper verkürzt werden. Neben einem mechanisch stark überarbeiteten Düsensystem kam an diesem Drucker auch eine modifizierte elektronische Steuereinheit zum Einsatz, die den Einsatz der höheren Düsenanzahl zuließ und Funktionen für die komfortable Einrichtung und Reinigung des Druckers bereitstellte. In der Humanstudie wurde gezeigt, dass die Geometrie einen starken Einfluss auf die Schluckbarkeit der Testkörper und das Empfinden während des Schluckvorgangs hat. Als negativ haben sich Geometrien erwiesen, deren Kanten in spitzen Winkeln zulaufen und keine längliche Form aufweisen, die eine parallele Orientierung im Rachenbereich zulässt. Vorteilhaft hingegen sind Formen, die sich in Schluckrichtung ausrichten können und in einer Schnittebene einen deutlich kleineren Querschnitt aufweisen, als in den rechtwinklig dazu angeordneten Schnittebenen. Neben der Einwirkung von Druck durch den GIT wurde auch die Bewegung einer oralen Arzneiform in Relation zur Oberfläche des Lumens des GIT für das drug targeting genutzt. Die entwickelte Arzneiform sollte die gezielte Arzneistoffapplikation auf der Mukosa des Ösophagus ermöglichen. Erkrankungen in diesem Bereich des GIT können bislang lokal kaum behandelt werden, da die Kontaktzeit eines oral verabreichten Arzneistoffes sehr kurz ist. Die aus diesem Grund notwendige systemische Behandlung ist mit einer hohen Arzneistoffbelastung des Organismus und damit einhergehenden unerwünschten Wirkungen verbunden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein schluckbares mechanisches System entwickelt, welches die gesteuerte Applikation eines Films über die gesamte Länge des Ösophagus auf dessen Schleimhaut ermöglicht. Die mukoadhäsiven Eigenschaften des Films können zu einer erhöhten Kontaktzeit führen, wodurch lokale Erkrankungen des Ösophagus einer topischen Therapie zugänglich gemacht werden könnten. Die entwickelte Arzneiform besteht aus einem Film, der mit Wirkstoff beladen werden kann und einer Hülle, die gleichzeitig das orale Applikationssystem dar- stellt. Mittels eines speziellen Applikators wird die Arzneiform geschluckt. Der Film ist in seiner Hülle so gelagert, dass er durch den Transport durch Mund- und Rachenraum sowie den Ösophagus aus dem Applikationssystem gezogen wird. Bei Kontakt mit dem kollabierenden Ösophagus verweilt der Film aufgrund seiner mu- koadhäsiven Eigenschaften auf der Schleimhaut, während das Applikationssystem den Magen erreicht und rasch disintegriert. Der Film quillt auf der Schleimhaut und kann den Arzneistoff über längere Zeit freisetzen. Es konnte gezeigt werden, dass neben den etablierten Freisetzungsmechanismen zur Steuerung oraler arznei- stoffbeladener Systeme auch die Mechanik des GIT für das drug targeting genutzt werden kann. In Verbindung mit additiven Fertigungsverfahren lassen sich orale Arzneiformen entwickeln, deren Freisetzungsparameter ausschließlich mittels digitaler Informationen variiert werden können.
  • The aim of this PhD thesis was to develop dosage forms with new drug release mechanism relying on gastro intestinal motility. The production of these objects additive manufacturing techniques, more precisely a fused deposition modeling process should be developed and established for pharmaceutical use. A 3d printer was modified to use pharmaceutical polymers as raw material. The polymers were converted into filaments by an specially designed apparatus. The mechanics of the used 3d printers were adopted to meet the requirements for the use of brittle pharmaceutical polymers. Eudragit ® RS could be used to manufacture pressure sensitive dosage forms. To overcome the limitations of readily available slicing software an optimized script was programmed to generate the gcode used to control the printer and thereby alter drug release parameter such as gastro intestinal pressure. These processes were investigated and optimized using commercially available PLA filament. Afterwards the processes were transferred to Eudragit ® Filament. Three batches of pressure sensitive dosage forms were manufactured and their release profiles were investigated. It was shown that drug release was triggered by different pressures. The developed release mechanism could be used to apply drug containing films on the intestinal mucosa. The geometry of objects manufactured by additive manufacturing processes con the freely varied in brought ranges. The influence of the geometry on the release profile of solid oral dosage forms is investigated in the literature. Furthermore, the influence of the outer geometry of solid oral dosage forms was investigated in this study. Therefore, a clinical trial with twelve healthy volunteers was conducted. The geometries investigated comprised known geometries like biplane and oblong tablets as well as new geometries which are yet unknown for solid oral dosage forms but considered relevant for 3d printed modified release tablets. Objects made form isomalt were manufactured using a modified 3d printer. This material was chosen because it is known as a food additive. Isomalt can be processed via fused deposition modeling because of its rheological properties at elevated temperatures. The printer was equipped with four separate hotends to increase the throughput and the number of manufactured objects. Beside mechanical modifications it was necessary adopt the electronic control unit of the printer as well. The clinical trial indicated that the geometry of the tested objects had an impact on their swallow ability. Beneficial for the swallow ability are oblong shaped geometries while objects with sharp edges in different special orientations. Not only the gastro intestinal pressure profile was facilitated to create newly designed release mechanism but also the motility of the gastro intestinal tract and resulting motions of solid oral dosage forms was used. The developed drug targeting system could be used to apply active pharmaceutical ingredients on the esophageal mucosa. Specific topical drug targeting of this region was hardly possible before because of the very short contact time of the API with the mucosa during swallowing. To overcome these limitations a swallowable, mechanical system was developed which is capable of releasing a drug loaded film over length of the esophagus. Due to the mucoadhesive properties of the film formulation prolonged release on the mucosa could be achieved. The film is stored in a capsule shaped device which acts as the applicator in the same time. After retaining the end of the film in the mouth, the thin film is pulled out of the applicator during swallowing and applied on the esophageal mucosa. While the empty capsule shaped application system dissolves in the stomach, the film swells and releases the active pharmaceutical ingredient for a prolonged period of time on the mucosa. It was shown, that the motility and mechanics of the gastro intestinal tract can be used to trigger novel release systems for solid oral dosage forms. Combined the novel manufacturing techniques as fused deposition modeling new dosage forms could be developed to address unsolved issues in pharmacotherapy.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author: Malte Bogdahn
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-27137
Title Additional (English):Use of additive manufacturing techniques for the development of pharmaceutical dosage forms for local targeting of active pharmaceutical ingredients.
Referee:Prof. Dr. Werner Weitschies, Prof. Dr. Jörg Breitkreutz
Advisor:Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/06/11
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2019/05/27
Release Date:2019/06/11
Tag:3D-Druck
GND Keyword:Arzneiform, Fused Deposition Modeling, Pharmazeutische Technologie, Pharmazie, Rapid Prototyping <Fertigung>, Tablette
Pagenumber:150
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit