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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002049-9

Vorhersage von intragastralen Nahrungsmitteleffekten: Untersuchungen zur Wirkstofffreisetzung und Magenpassage fester oraler Arzneiformen

  • Der Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Wirkstofffreisetzung aus oral applizierten Darreichungsformen ist eine der zentralen Fragestellungen der Biopharmazie. In der vorliegenden Arbeit wurden die physiologischen Faktoren, die die Wirkstofffreisetzung aus festen oralen Darreichungsformen im postprandialen Magen beeinflussen können, näher charakterisiert. Zu diesem Zweck wurde ein biorelevantes In vitro-Freisetzungsmodell (Fed Stomach Model, FSM) entwickelt, das die Simulation mechanischer Beanspruchungen bei der Passage des postprandialen Magens ermöglicht. In speziellen Durchflusszellen konnten die Bewegungen der Arzneiform im Magen, intragastral auftretende Drücke sowie der Mediendurchfluss individuell kontrolliert und in physiologischen Größenordnungen simuliert werden. Die Eignung des FSM wurde anhand einer Zweischicht-Retardtablette mit dem Wirkstoff Diclofenac-Natrium untersucht. Die regionalen Besonderheiten des Magens hinsichtlich der mechanischen Beanspruchungen wurden dabei in Testprogrammen für den Fundus, das Antrum und die Magenentleerung berücksichtigt. Diese wurden, basierend auf den Ergebnissen einer Magnetic Marker Monitoring-Studie, ferner in drei verschiedenen Testszenarien, die das gastrale Lokalisationsverhalten einer oralen Arzneiform im postprandialen Magen über eine Dauer von 4 h beschreiben, in unterschiedlicher Abfolge miteinander kombiniert. Es konnte in Abhängigkeit der simulierten Testszenarien ein verschiedenartiges Freisetzungsverhalten der untersuchten Arzneiform beobachtet werden. Dabei führte die Simulation der milden Beanspruchungen im Fundus zu relativ geringen Freisetzungsraten. Aus den starken mechanischen Beanspruchungen, die die physiologischen Bedingungen im Antrum und während der Magenentleerung abbildeten, resultierten hingegen höhere Wirkstofffreigaberaten. Der Physiologie des Magens entsprechend, vermag das FSM die mechanischen Beanspruchungen, die potentiell auf eine feste orale Arzneiform einwirken, mit geringen Scherraten, aber mit kurzzeitig hohen Scherkräften zu simulieren. Das FSM wurde erfolgreich als ein biorelevantes In vitro-Freisetzungsmodell etabliert, das speziell die mechanischen Besonderheiten der Magenpassage einer festen oralen Darreichungsform berücksichtigt. Es kann dementsprechend die Entwicklung robuster Arzneimittel mit minimiertem Nahrungsmitteleffekt unterstützen, indem ein ungewünschtes Wirkstofffreigabeverhalten einer Formulierung frühzeitig identifiziert werden kann. Eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Studie mit 12 gesunden Probanden lieferte erstmals Erkenntnisse zu den Volumina und Fettgehalten des Mageninhaltes nach Einnahme der hochkalorischen und fettreichen FDA-Standardmahlzeit. Der Mageninhalt wird gemeinhin als Auflösungsmedium für den in der Arzneiform enthaltenen Wirkstoff betrachtet, weshalb das zur Verfügung stehende Volumen ein entscheidender Faktor bei der Wirkstofffreisetzung ist. Das Mageninhaltsvolumen (gastric content volume, GCV) betrug nüchtern 31 ± 19 mL. Die Einnahme der Standardmahlzeit führte zu einem Anstieg des GCV auf 580 ± 38 mL. Verbunden mit dem nach Nahrungsaufnahme ebenfalls hohen Fettgehalt des Mageninhaltes von durchschnittlich 9,5 ± 1,0 %, kann dies eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit schlecht wasserlöslicher Arzneistoffe im Vergleich zur Nüchternapplikation bedingen. Während das GCV aufgrund der sich initial ausgleichenden Sekretions- und Entleerungsraten über 50 - 90 min relativ konstant war, überwog im Anschluss die Magenentleerung. Das GCV nahm dabei mit einer Rate von 1,7 ± 0,3 mL/min ab. Die Gabe von 240 mL Wasser 30 min nach Beginn der Nahrungsaufnahme führte zu einer kurzzeitig veränderten Magenentleerungskinetik. Das zugeführte Wasser wurde jedoch innerhalb kurzer Zeit aus dem Magen entleert. Bei entsprechend schneller Freisetzung eines Wirkstoffes aus der Arzneiform besteht somit die Möglichkeit, dass der Arzneistoff den Magen zügig mit dem parallel eingenommenen Wasser verlässt. Es wurde ferner gezeigt, dass selbst mehr als 6 h nach Nahrungsaufnahme sowohl das GCV als auch der Fettgehalt des Mageninhaltes im Vergleich zum Nüchternzustand signifikant erhöht waren. In klinischen Studien, bei denen die hochkalorische und fettreiche Standardmahlzeit verwendet wird, kann dementsprechend für mindestens 5 - 6 h von postprandialen Bedingungen ausgegangen werden. Die sich daraus ergebenden mechanischen und physikochemischen Besonderheiten müssen bei der Beurteilung der Studienergebnisse unbedingt berücksichtigt werden. Darüber hinaus können diese Erkenntnisse zur Optimierung der Testbedingungen von biorelevanten In vitro-Freisetzungsmodellen beitragen. Die In vitro- und In vivo-Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegten, dass die Bedingungen innerhalb des postprandialen Magens kritisch für die Wirkstofffreisetzung aus festen oralen Darreichungsformen sind. Die genaue Charakterisierung der Magenpassage ist für die Beurteilung von Nahrungsmitteleffekten somit von großer Bedeutung.
  • Food effects on oral drug delivery are a central issue in the fields of biopharmacy and clinical pharmacology. Therefore, physiological factors, which may affect drug release from solid oral dosage forms in the fed stomach, have been investigated in detail in the present work. For this purpose, a biorelevant dissolution test device (Fed Stomach Model, FSM) has been developed. The FSM was designed as a flow-through system that allowed the biorelevant simulation of dosage form movement in stomach, intragastric pressures as well as gastric media flow. The functionality and applicability of the FSM was demonstrated using a bi-layer modified release tablet containing diclofenac sodium. The regional characteristics of the stomach in terms of mechanical stresses were taken into account in the form of test programs specific for fundus, antrum and gastric emptying. Furthermore, based on the results of a Magnetic Marker Monitoring study, these test programs were combined in different sequences in three test scenarios. In this manner, different deposition patterns of solid oral dosage forms in the fed stomach could be mimicked. Depending on the test scenario, different drug release rates were observed. The simulation of mild stresses in the fundus led to relatively low release rates. In contrast, the high mechanical stresses representing the physiological conditions in the antrum and during gastric emptying resulted in higher drug release rates. In accordance with gastric physiology, the FSM was able to simulate mechanical stresses acting on solid oral dosage forms with low shear rates, but with short-term high shear stresses. The FSM has been successfully established as a biorelevant dissolution test device, which considered mechanical aspects of the gastric transit of a solid oral dosage form. Since undesired drug release behavior of oral formulations can be identified early, the development of robust dosage forms with minimized food effect can be supported by the use of the FSM. A magnetic resonance imaging (MRI) study with 12 healthy volunteers provided important insights into the volumes and fat fractions of the gastric content after ingestion of the high-caloric, high-fat FDA standard breakfast. The gastric content is generally regarded as the dissolution medium for orally administered drugs and thus, can be crucial for drug release. The gastric content volume (GCV) was 31 ± 19 mL in fasted state. After ingestion of the standard meal the GCV increased to volumes of 580 ± 38 mL. In combination with the high fat fraction (9.5 ± 1.0 %) of the gastric content directly after food intake, an increase in the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs compared to fasting administration may occur. Initially, the GCV was relatively constant over 50 - 90 min, which was probably the result of compensatory secretion and emptying rates. Subsequently, gastric emptying predominated and the GCV declined with a rate of 1.7 ± 0.3 mL/min. The administration of 240 mL of water 30 min after beginning of meal intake changed the present gastric emptying kinetic in all subjects. However, the water was emptied from the stomach within short time. Providing the fast release of an active ingredient from the dosage form, a rapid onset of drug plasma levels may result even in fed state due to rapid emptying of the drug from the stomach together with the co-administered water. It has further been shown that even 6 h after food intake, both, the GCV and the fat fraction were significantly increased in comparison to the fasted state. Hence, in clinical studies, in which the high-caloric, high-fat standard meal is used, it is likely that fed state conditions are existent for at least 5 - 6 h. The resulting mechanical as well as physicochemical characteristics have to be necessarily taken into account for the assessment of the study results. The findings of this MRI study will also contribute to the optimization of biorelevant dissolution test methods. The in vitro and in vivo results of this study demonstrated that the conditions within the fed stomach are critical for the drug release from solid oral dosage forms. Therefore, the detailed characterization of gastric transit conditions is of great importance for the evaluation of food effects on oral drug delivery.

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Metadaten
Author: Mirko Koziolek
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002049-9
Title Additional (English):Prediction of Intragastric Food Effects: Investigation of Drug Release and Gastric Transit of Solid Oral Dosage Forms in the Fed Stomach
Advisor:Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/10/27
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/09/15
Release Date:2014/10/27
Tag:Biorelevante Wirkstofffreisetzung, Nahrungsmitteleffekt
Biopharmacy, biorelevant dissolution, food effects, solid oral dosage forms, stomach
GND Keyword:Biopharmazie, Feste Arzneiform, Kernspintomographie, Magen, Pharmazeutische Technologie, Wirkstofffreisetzung
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie