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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-24813

Charakterisierung und Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NeT) in Vorpommern

  • Ziel der Arbeit war es, einerseits Daten zu spezifischen Charakteristika und zur Therapie bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NeT) in Vorpommern zu erstellen und Hinweise zur Verbesserung zu geben und diese andererseits mit den 2006 und 2008 erschienenen, 2012 aktualisierten Leitlinien der ENETS zu vergleichen sowie, wo möglich, Hinweise zur Verbesserung der Versorgung zu geben. Hierbei fiel auf, dass sich die Inzidenzen in etwa mit denen der ENETS decken, die Tumoren aber teils in einem späteren Stadium gefunden wurden. Wenn internationale Inzidenzen abwichen, wie z.B. bei kleinen Rektum-NeT, muss diskutiert werden, ob eventuell eine geringere Annahme von Vorsorgekoloskopien und anderen präventiven Untersuchungen bzw. ein späterer Arztbesuch von Seiten des Patienten in Vorpommern eine Ursache sein könnte. Im internationalen Vergleich spielt zum Beispiel bei Rektum-NeT auch die Ethnie eine Rolle. Im deutschen NeT-Register erscheinen Appendix-, Rektum-NeT ebenfalls unterrepräsentiert, jedoch auch aufgrund des zentrenbetonten Patientenkollektivs. Die fortgeschrittenen Tumorstadien des Jejunums/Ileums und des Kolons können möglicherweise auf erst spät auftretende oder unspezifische Symptome zurückzuführen sein. Beim Jejunum/Ileum ist auch abhängig von der Lage des Tumors die diagnostische Erreichbarkeit eingeschränkt. Wenn möglich kann auch im Rahmen von CUP-Syndromen eine Kapselendoskopie erwogen werden, um NeT des Jejunums und Ileums zu detektieren. Eine SRS kann ebenfalls oft erfolgreich durchgeführt werden, wobei hier als Tracer bei Verfügbarkeit eher HTP oder DOPA anstatt dem sonst üblichen FDG empfohlen werden. Klinischerseits sollte auf vollständige Anamnesen, vor allem bezüglich der Flush-Symptomatik, geachtet werden, hierzu fanden sich teilweise nur ungenaue Angaben. Außerdem sollte beachtet werden, dass falsch positive Werte von CgA und 5-HIES z.B. durch Vorerkrankungen, Medikamente oder Nahrungsmittel verursacht werden können. Bei Gastroskopien ist es wichtig, auch ein bioptisches Mapping makroskopisch unauffälliger Schleimhaut des Fundus, Korpus und Antrum durchzuführen, damit die histologische Diagnose einer chronisch atrophischen Gastritis gestellt werden kann bzw. der Ausschluss anderer Erkrankungen möglich ist. Im Vergleich mit den ENETS-Leitlinien fiel auf, dass die Therapiearten und -ziele oft aufgrund der Seltenheit der Erkrankung auch in Kombination mit schweren Vorerkrankungen individuell abgestimmt werden mussten. Weiterhin wurde der Vergleich durch öfters unvollständige Datenlage z.B. aufgrund eines Wegzugs erschwert. Zudem wurden Daten ab 1999 betrachtet, wohingegen Teile der Leitlinien der ENETS frühestens ab 2006 zur Verfügung standen. Zur prophylaktischen Cholezystektomie unter Sandostatintherapie finden sich gemischte Aussagen, sodass auch hier individuell auf Grundlage der Art und Schwere der Vorerkrankungen (als Risikofaktor Cholezystolithiasis, Zustand nach Cholezystitis) entschieden werden sollte. Weiterhin kann bei einem Becherzellkarzinoid der Appendix vermiformis bei Frauen eine zusätzliche Entfernung der Adnexe aufgrund eines möglicherweise gehäuften Auftretens von Metastasen erwogen werden. Auf Seiten der Pathologie kann eine Angabe der Eindringtiefe vor allem von NeT der Appendix vermiformis eventuell hilfreich sein, da ab einer Invasion des Mesenteriolums von über 3 mm möglicherweise mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf und einem erhöhten Risiko für Lymphknotenmetastasen zu rechnen ist. Zusätzlich sollten neben der Standardimmunhistochemie mit CgA, SP und Ki67 Grading und TNM-Klassifizierung einheitlich durchgeführt werden. Zum Grading ist gerade bei niedrigem Proliferationsindex bei Verfügbarkeit auch eine zugelassene digitale Auswertung empfehlenswert. Eine Grenzwertdefinition bei einem Ki67-Index zwischen 2 und 3 wäre dann allerdings wünschenswert. Medikamentös sind sowohl Sandostatin als auch Interferon eher zur Symptomkontrolle als zur Progresshemmung geeignet, wobei Interferon häufiger gegeben werden muss und verstärkt Nebenwirkungen aufweist, sodass Sandostatin als erste Wahl in Betracht gezogen werden sollte. Bei multiplen Tumoren des Endokriniums bzw. gehäuftem Auftreten innerhalb von Familien empfiehlt sich eine genetische Beratung und gegebenenfalls eine Mutationsanalyse, um MEN-Syndrome oder auch das von Hippel-Lindau-Syndrom diagnostizieren zu können. Zweitmalignome werden in Studien mit einer Häufigkeit von 17-55 % angegeben. Bei uns betrug die Häufigkeit 24 %. Auch bei großer Schwankungsbreite der Daten besteht dennoch ein etwa doppelt so häufiges Auftreten von syn- oder metachronen Malignomen bei NeT-Patienten im Vergleich zu Patienten mit nicht endokrinen Malignomen, sodass möglicherweise eine lebenslange regelmäßige Kontrolle vor allem des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes erwogen werden sollte, da besonders in diesen Bereichen auch bei uns eine Häufung der Zweitkarzinome vorlag. Andererseits könnte es auch bedeuten, dass NeT bei synchronen Karzinomen aufgrund besserer Diagnostik in zunehmender Zahl gefunden werden. Als möglicher Erklärungsansatz kann die Feldeffekt-Theorie herangezogen werden, die aufgrund gemeinsamer karzinogener Effekte das gleichzeitige Wachstum neuroendokriner und epithelialer Zellen stimuliert. Eine andere Theorie beruht auf einem gemeinsamen genetischen Hintergrund, ohne dass bisher eine verursachende somatische Mutation gefunden werden konnte. Hier bleiben weitere Untersuchungen abzuwarten.
  • The dissertation´s aim on the one hand was to give insight into specific characteristics and therapies regarding patients, who suffer from neuroendocrine tumours in Pomerania On the other hand, the results were compared to the ENETS Guidelines, published in 2006 and 2008 and revised in 2012 to give hints for improving the management of this special kind of tumour. Regarding the incidences, that show similarity with the ones published by ENETS, it seems to appear, that the tumours were found often in a more proceeded stage in this geographical region. Possible causes may be a smaller number of patients taking part in preventive examinations or seeing a doctor later after the onset of symptoms compared to other regions. International comparisons show a possible connection between the incidence of some Net (for example rectal NeT) and the ethnicity. Within Germany, gastric NeT, rectal NeT and NeT of the Appendix vermiformis seem to be underrepresented, but the regarded numbers are taken from special medical centers, where patients with small and localized NeT don´t appear this often. The more proceeded tumour stages of ileal und colonic NeT may be traced back to the later onset of (specific) symptoms. Furthermore, it may be difficult to reach the tumours in these localizations, especially in the small intestine. That is why capsule endoscopy and somatostatin receptor szintigraphy are recommended, also in case of CUP-syndromes. The tracers 5-Hydroxytryptophan or dihydroxyphenylalanine are often more useful than deoxyglucose in cases of NeT. Clinically, it is relevant to aim for complete anamneses with special attention to NeT-specific symptoms, in particular Flush-symptoms. Furthermore, CgA and 5-HIES should be tested, but it must be memorized, that for example medicaments or special nourishments can lead to false positive results. When undergoing gastroscopies, it is relevant to take probes of every gastric region, especially from macroscopic inconspicuous mucosa too, so that pathologists can confirm the diagnosis of a chronic atrophic gastritis, for example. Compared to the ENETS Guidelines, the therapy of this rare kind of tumours is often an individual decision, which must be made in consensus with the patient and regarding possible severe accompanying illnesses. Furthermore, many data have been shown to be incomplete, for example because of patients moving. In addition, the data have been collected since the beginning of 1999, whereas the ENETS Guidelines have been published first in 2006. Regarding a prophylactic cholecystectomy under medical treatment with somatostatin analogues, there have been found different recommendations, so that this decision must be made considering the patients´ individual risk factors for developing a cholecystitis. When there is a goblet cell carcinoid of the Appendix vermiformis diagnosed, a bilateral oophorectomy in women can be considered, because there may be some evidence that metastases occur more frequently in this localization. Pathologists should measure the depth of invasion in cases of appendiceal NeT, because it is shown, that a deep infiltration of the wall (> 3 mm) leads more often to lymph node metastases and a more aggressive progress of the disease. CgA, SP and Ki67 should belong to the standard immunohistochemistry, a TNM-staging and a grading based on the proliferative index and/or mitoses should be done uniformly. For measuring the Ki67-Index, a virtual analysis may be used, but then, a precise cut-off between 2 and 3% is needed. Regarding the usual medicaments used in NeTs, somatostatin analogues are prior to Interferon because of less side effects and a longer lasting of the given dose. When there are multiple tumours diagnosed or a positive familial history is found, a mutational analysis should be made to exclude different tumour syndromes, in particular regarding MEN-syndromes. Secondary tumours in cases of NeT are found to occur twice as frequent as in other kinds of malignant tumours (17-55 %, in our study 24 %). The secondary malignancies are often located in the gastrointestinal or urogenital tract. That´s why a lifelong surveillance of these localizations should be considered. On the one hand, more sensitive diagnostic tools are used, so that more secondary tumours may be found. On the other hand, maybe systemic damages lead to a syn- or metachronous proliferation of epithelial and neuroendocrine cells. A third theory states a common genetic background. The real reasons however remain unclear so far, so that further studies are needed.
Metadaten
Author: Maria Bürkel
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-24813
Title Additional (English):Characteristics and therapy of patients with neuroendocrine tumours (NeT) in Pomerania
Referee:Prof. Dr. Markus Lerch, Prof. Dr. Robert Jaster
Advisor:Dr. Antje Steveling
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2019/01/30
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/01/16
Release Date:2019/01/30
Tag:NeT, Vorpommern, neuroendokrin
GND Keyword:Bauchspeicheldrüse, Darm, Magen, Mecklenburg-Vorpommern, Tumor
Pagenumber:89
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit