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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000534-6

Funktionelle Effekte kardiotroper Antikörper bei Dilatativer Kardiomyopathie

  • Die Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine häufige Herzmuskelerkrankung und ist durch eine eingeschränkte systolische Pumpfunktion mit Erweiterung des linken, des rechten oder beider Ventrikel gekennzeichnet. Es sind eine Vielzahl von Ursachen bekannt, u. a. genetische, infektiöse und toxische. Des Weiteren sind eine Vielzahl von kardiotropen Antikörpern nachgewiesen worden, die bei der Pathogenese der DCM eine Rolle spielen. In dieser Dissertationsschrift sollten die funktionellen Effekte kardiotroper Antikörper bei Patienten mit DCM untersucht werden und ein eventuell bestehender Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der Antikörper mit einer begleitenden Virusinfektion, Inflammation oder dem Stadium der Krankheit hergestellt werden. Die Untersuchung des Bindungsmechanismus der Antikörper an kardiale Antigene, bzw. eventuell beteiligte Rezeptoren auf den Kardiomyozyten war ein weiteres Anliegen der vorliegenden Arbeit. Die therapeutischen Erfolge einer Entfernung von Antikörpern aus dem Plasma von DCM-Patienten (Immunadsorption) sollten mit den gewonnenen Ergebnissen korreliert werden. Die Wirkung der aufgereinigten IgG-Fraktion aus Plasma von Patienten mit DCM auf Kontraktilität und Ca2+-Ratio während eines Kontraktionszyklus wurde auf isolierten Rattenkardiomyozyten getestet. Dabei konnte festgestellt werden, dass das Plasma von 57 % der DCM-Patienten eine negativ inotrope Wirkung auf die isolierten Rattenkardiomyozyten hat. Die Subgruppenanalysen der untersuchten Patienten ergaben keine Hinweise auf eine Korrelation der negativen Inotropie mit einer bestehenden Virusinfektion oder Myokardinflammation. Allerdings konnte bei männlichen Patienten, bei Patienten mit nur leicht reduzierter Pumpfunktion und kürzerer Krankheitsdauer ein erhöhtes Auftreten negativ inotroper Antikörper festgestellt werden. Durch Pepsin-Spaltung negativ inotrop wirksamer Antikörper und der Vorinkubation von isolierten Rattenkardiomyozyten mit F(ab)2-Fragmenten und Fc-Fragmenten konnte gezeigt werden, dass für die negativ inotrope Wirkung sowohl die antigenbindenden Strukturen als auch der Fc-Teil des Antikörpers verantwortlich sind. In diesem Zusammenhang wurde auf Kardiomyozyten erstmals ein Fc-Rezeptor (Fc-Rezeptor IIa; CD32A) mittels Immunfluoreszenz, Westernblot und Elektronenmikroskopie detektiert. Die Therapieerfolge der Entfernung der Antikörper aus dem Plasma von Patienten mittels der Immunadsorptionstherapie konnten mit den in-vitro Untersuchungen korreliert werden. Patienten mit negativ inotrop wirksamen Antikörpern profitieren stärker von der Therapie. Auch der Genotyp des exprimierten Fc-Rezeptors beeinflusst die Verbesserung der kardialen Parameter der Patienten durch die Therapie. Patienten homozygot für Arginin an der Aminosäure 131 des Proteins besitzen den niedrigaffinen Rezeptor und profitieren stärker von einer Entfernung der Antikörper als Patienten mit dem hochaffinen Histidin-Genotyp. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass bei einem Teil der DCM-Patienten kardiodepressive Antikörper im Plasma vorhanden sind, welche sowohl über den antigenbindenden F(ab)-Teil als auch über den Fc-Teil die Funktion der Kardiomyozyten beeinflussen. Die Entfernung dieser Antikörper führt zu einer Besserung der kardialen Funktion. Die unterschiedliche Affinität der adsorbierten Antikörper zum Fc-Rezeptor IIa, welche beeinflusst wird durch den H/R-131 Genpolymorphismus, bestimmt hierbei das Ansprechen der Patienten auf die Therapie. Mit der vorliegenden Arbeit ist die aktive Rolle kardiotroper Antikörpern in der Pathogenese der Dilatativen Kardiomyopathie unterstrichen worden und mit der Entdeckung des Fc-Rezeptors IIa ein Mechanismus zum Verständnis der physiologischen Wirkungsweise der Antikörper mit verschiedensten Zielepitopen aufgezeigt worden.
  • Dilated cardiomyopathy (DCM) is the most common form of cardiomyopathy and is characterized by ventricular chamber enlargement and systolic dysfunction. The cause of DCM remains uncertain but there are different factors that are important, e.g. a genetic disorder, infection and toxic substances. Besides in DCM various antibodies against different cardiac cell proteins have been identified. In this thesis the functional effects of cardiotropic antibodies from patients with DCM and a probably correlation of the prevalence of cardiotropic antibodies and a virus infection, inflammation or state of the disease should be investigated. Besides the mechanism of the binding of the antibodies to cardiac epitopes and associated receptors were studied. The therapeutical effect of the removal of the antibodies by immunoadsorption therapy (IA) should be correlated with the experimental results. The effect of purificated IgG from patients suffering from DCM on the contractility and Ca2+-ratio of isolated rat cardiomyocytes was tested and a negative inotropic reaction was observed for 57% of the patients. Subgroup analysis of the tested patients showed no correlation between a myocardial inflammation, virus infection and the reaction of the rat cardiomyocytes. However, a higher prevalence of negative inotropic IgG was found for male patients, patients with shorter disease duration and less impaired ejection fraction. The negative inotropic reaction of the cardiomyocytes was triggered by binding of the antibodies with their antigen binding domain as well as with the Fc-fragment. This was discovered by using pepsin digestion of the negative inotropic IgG and preincubation of the isolated rat cardiomyocytes with F(ab)2- and Fc-fragments. Thereby the cardiac Fcgamma receptor IIa was identified on the surface of rat and human cardiomyocytes by immunofluorescence, electron microscopy and western blotting. The therapeutical outcome of the removal of antibodies by immunoadsorption therapy could be correlated with the in-vitro experiments. Patients where negative inotropic antibodies could be detected improved more in left ventricular function. Besides an influence of the expressed genotype of the Fcgamma receptor IIa regarding the benefit of the therapy was disclosed. A homozygote expression of the low affinity receptor type with argentine at amino acid position 131 resulted in a higher increase of left ventricular ejection fraction than for patients expressing the high-affinity receptor isoform Fcã receptor IIa-H131 (Histidin). The results of this thesis could show that for a subgroup of DCM-patients cardio depressive antibodies are detectable which impact the function of the cardiomyocytes via their F(ab)2- and their Fc-part. The removal of the antibodies could improve cardiopulmonary function. The different affinity of the adsorbed antibodies towards the Fcgamma receptor IIa which is controlled by the H/R-131 gene polymorphism has an influence on the patients’ response to immunoadsorption therapy. This thesis points out the active role of cardiotropic antibodies in the pathogenesis of dilated cardiomyopathy. A new mechanism for understanding the physiological effect of antibodies with different cardiac epitopes is hypothesized by detecting the Fcgamma receptor IIa.

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Metadaten
Author: Christiane Trimpert
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000534-6
Title Additional (English):Functional effects of cardiotropic antibodies in dilated cardiomyopathy
Advisor:Dr. PD Alexander Staudt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2008/11/19
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2008/10/22
Release Date:2008/11/19
Tag:dilatative Kardiomyopathie
GND Keyword:Antikörper, FC-Rezeptor, Herzmuskelkrankheit, Immunadsorption
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit