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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002308-1

Untersuchung zur Affinität von gadoliniumhaltigen MRT-Kontrastmittel zu Aufnahme- und Effluxtransportern anhand von validierten Zellmodellen

  • Die Magnetresonanztomographie mit Einsatz eines entsprechenden Kontrastmittels bietet eine potentielle Möglichkeit Transportvorgänge in vivo nicht invasiv zu charakterisieren. In vorherigen Arbeiten gelang es, die Organspezifität des Leberkontrastmittels Gadoxetat (Primovist®) sowie den Einfluss genetischer Varianten der beteiligten Transporterproteine, in vivo darzustellen. Basierend darauf wurden weitere strukturähnliche, gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel ausgewählt, um sie hinsichtlich ihrer Affinität zu intestinalen und hepatischen Aufnahme- und Effluxtransportern zu charakterisieren. Hierzu zählten die klinisch verwendeten Kontrastmitten Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®) und Gadobenat Dimeglumin (Multihance®XL). Ziel dabei war es ein Kontrastmittel zu identifizieren, das nach oraler Applikation den Absorptionsweg über die Enterozytenmembran, das Pfortaderblut bis hin zur hepatischen bzw. renalen Exkretion visualisiert. Anhand von Kompetitionsassays in stabil transfizierten Zellen, die die verschiedenen intestinalen und hepatischen Aufnahmetransporter überexprimierten, konnte gezeigt werden, dass alle drei untersuchten Kontrastmittel lediglich auf den leberspezifischen Transporter OATP1B3 einen, teils signifikanten, hemmenden Einfluss besaßen. In den durchgeführten Aufnahmeassays konnte ausschließlich für Gadofosveset eine Affinität zu den Aufnahmetransportern OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 sowie zu dem Effluxtransporter MRP2 dargestellt werden. Hinsichtlich der Affinitäten zeigten sich keine Unterschiede, jedoch wurde für den Effluxtransporter eine vergleichsweise deutlich erhöhte intrinsische Clearance beobachtet. Aus vorangegangenen Arbeiten ist bekannt, dass sich Gadofosveset nach i.v. Applikation u.a. in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallenwegen anreichert. In den Hepatozyten kommt es hingegen zu keiner Anreicherung des Kontrastmittels. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den in vitro gewonnenen Daten, kann auf einen vektoriellen Transport geschlossen werden, bei dem die hepatozelluläre Aufnahme des Kontrastmittels durch hepatische OATP-Transporter erfolgt und sich an der kanalikulären Membran der MRP2-vermittelte Effluxtransport der Substanz in die Gallenkanälchen unmittelbar anschließt. Ob sich Gadofosveset als probe drug zur Visualisierung der oralen Absorption, der Distribution und der Elimination eignet, ist in Abhängigkeit der Affinität von Gadofosveset zu MRP3 zu beurteilen. Die erforderlichen Untersuchungen konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht durchgeführt werden und sollten Gegenstand weiterführender Forschungsarbeiten sein.
  • Magnetic resonance imaging using a corresponding contrast agent is a potential way of characterizing non-invasive in vivo transport operations. In previous work, organ specifity of the liver-specific contrast agent Gadoxetat (Primovist®) as well as the influence of genetic variants of involved transport proteins could be constituted in vivo. Based on this, gadolinium-based MRI contrast agents which were similar in structure were selected for the presented work, in order to characterize their affinity to intestinal and hepatic uptake and efflux transporters. These included the clinically used contrast agents Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®), and Gadobenat Dimeglumin (Multihance® XL). Aim of the survey was to identify a contrast agent that visualizes absorption through the enterocyte membrane and in the blood in portal veins up to hepatic and renal excretion respectively, after oral application. Using competition assays in stable transfected cells that overexpressed the various intestinal and hepatic uptake transporters, it could be shown that all three investigated contrast agents only had a significant, partly inhibitory effect on the liver-specific transporter OATP1B3. In the carried out uptake assays, an affinity for the uptake transporters OATP1B1, OATP1B3, and OATP2B1 as well as for the efflux transporter MRP2 were solely detected for Gadofosveset. No differences in terms of affinities could be determined; however, a significantly increased intrinsic clearance was observed for the efflux transporter. From previous work, Gadofosveset is known to accumulate in the gallbladder and the extrahepatic biliary tract among others after intravenous application. In the hepatocytes, however, there is no accumulation of the contrast agent. Based on clinical observations and the data obtained in vitro, a vectorial transport can be concluded, during which the hepatocellular uptake of the contrast agent occurs through hepatic OATP transporters and is directly followed by MRP2 induced efflux transport of the substance into the bile canaliculi. Whether Gadofosveset is suitable as a probe drug to visualize oral absorption, distribution and elimination, needs to be assessed depending on the affinity of Gadofosveset to MRP3. However, the necessary investigations could not be carried out during this observation and should be subject to further research.

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Metadaten
Author: Anne Dokter
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002308-1
Title Additional (English):Characterization of the affinity of gadolinium-based Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent to uptake and efflux transporter
Advisor:Prof. Dr. Werner Siegmund
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2015/09/02
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/08/13
Release Date:2015/09/02
Tag:Aufnahme, Efflux, Gadofosveset, MRP2, OATP1B3, OATP2B1
Gadofosveset, MRP2, OATP1B3, OATP2B1, efflux, intestinal/hepatic uptake
GND Keyword:Membrantransport, Vasovist
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit