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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002692-6

The Impact of Genetic Risk Factors for Major Psychiatric Disorders in the SHIP Study

  • Psychiatric disorders are highly heritable. But the underlying molecular mechanisms are largely unknown or not understood. For many disorders, candidate genes have been proposed which are biologically driven or based on large GWAS studies. In this work different approaches were shown to investigate the impact of genetic risk factors for major psychiatric disorders in the general population. These genetic risk variants include single nucleotide polymorphisms associated with schizophrenia or major depression and were analyzed using the whole-genome information in polygenic scores or candidate marker analysis in GxE studies. Genetic data from SHIP-0 and SHIP-TREND have been used to calculate a polygenic risk score for schizophrenia. Here, the association between this genetic score and brain alterations is shown in three independent samples (SHIP-2, SHIP-TREND and BIG) which revealed no hint of a common genetic basis for schizophrenia and brain structure. These results are in line with other studies that also failed to find a genetic overlap. The same polygenic scores had been used in a PHEWAS analysis in SHIP-0 where an inverse association to migraine was found. This association could be attributed to the NMDA receptor activation via D-serine at the glutamatergic synapse. To assess the impact of environmental factors on the path from genes to phenotype, gene-environment interactions were applied. A significant interaction could be observed between rs7305115 (TPH2) and rs25531 (5-HTTLPR) and childhood abuse on current depression score in SHIP-LEGEND and SHIP-TREND. In summary, genetic variants associated with major psychiatric disorders can exhibit pleiotropic effects on common phenotypes in the general population.
  • Psychiatrische Erkrankungen sind zu einem hohen Maße erblich. Jedoch sind die genauen molekularen Mechanismen noch weitgehend unbekannt oder unverstanden. Für viele Erkrankungen hat man Kandidatengene identifizieren können. Dies sind auf der einen Seite Gene aus biologisch plausiblem Pathways oder varianten aus großen genom-weiten Assoziationsstudien. In dieser Arbeit wurden verschiedene Ansätze vorgestellt, mit Hilfe derer man den Einfluss von genetischen Risikofaktoren psychiatrischer Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung in SHIP untersuchen kann. Bei diesen genetischen Risikovarianten handelt es sich um Einzelnukleotidpolymorphismen, die mit Schizophrenie oder Depression assoziiert sind. Für die Analysen wurden darauf basierend polygene Scores gebildet oder einzelne Marker in GxE Analysen untersucht. Mit den genetischen Daten aus SHIP-0 und SHIP-TREND wurden polygene Risikoscores für Schizophrenie berechnet. Mit diesen wurde die Assoziation zwischen genetischem Risikoscore und Hirnvolumen in drei unabhängigen Kohorten (SHIP-2, SHIP-TREND und BIG) getestet. Diese zeigten jedoch keinen Hinweis auf eine gemeinsame genetische Basis von Schizophrenie und Hirnstruktur. Diese Ergebnisse decken sich mit den Befunden anderer Studien, die ebenfalls keine genetische Gemeinsamkeit identifizieren konnten. Dieselben polygenen Scores wurden für eine PHEWAS Analyse in SHIP-0 verwendet, in der sich eine inverse Assoziation zu Migräne zeigte. Diese kann auf eine unterschiedliche Aktivierung des NMDA Rezeptors durch D-Serin an der glutamatergen Synapse zurückgeführt werden. Um den gemeinsamen Einfluss von Umweltfaktoren auf die Entstehung einer Erkrankung zu untersuchen, wurden Gen-Umwelt Interaktionen durchgeführt. Eine signifikante Interaktion zwischen rs7305115 (TPH2), rs25531 (5-HTTLPR) und Kindheitsmissbrauch, die den aktuellen Depressionsscore beeinflusst, wurde dabei in Sn SHIP-LEGENDE und SHIP-TREND gefunden. Zusammenfassend kann man sagen, dass genetische Varianten psychiatrischer Erkrankungen das Potential besitzen, pleiotrope Effekte auf Phänotypen in der Allgemeinbevölkerung auszuüben.

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Metadaten
Author: Sandra Van der Auwera
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002692-6
Title Additional (German):Der Einfluss genetischer Risikofaktoren psychiatrischer Erkrankungen in der SHIP-Studie
Advisor:Prof. Dr. Georg Fuellen, Prof. Dr. Hans J. Grabe
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2017/01/17
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/12/20
Release Date:2017/01/17
GND Keyword:Epidemiologie, Genetik, Psychiatrie, Statistik
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit