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Die Rolle von Sequenzvarianten im Cathepsin L als Risikofaktoren der chronischen Pankreatitis

  • Die chronische Pankreatitis ist meist eine wiederkehrende Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit intrapankreatischer Aktivierung der Verdauungsenzyme. Mutationen im pankreatischen sekretorischen Trypsin Inhibitor (PSTI = SPINK1) finden sich häufig bei Patienten mit chronischer Pankreatitis. Die häufigste SPINK1 Mutation p.N34S ist aber auch bei 1-2 % der gesunden Normalbevölkerung nachweisbar. Experimentelle Daten belegen, dass das p.N34S mutierte Protein durch CTSL schneller degradiert wird. In dieser Arbeit wird untersucht, ob Mutationen im CTSL Gen das Risiko von p.N34S+ Individuen erhöhen, an einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse zu erkranken. Hierfür werden mittels TaqMan-Analyse die Probanden der SHIP-Studie (SHIP-0 n=4308, im Weiteren Kontrollen) und Individuen mit chronischer ideopathischer Pankreatitis (n=2299, im Weiteren Patienten) für N34S-Mutation in SPINK1 genotypisiert. Hiernach wird bei den p.N34S+ Individuen das CTSL mittels bidirektionaler Sanger-Sequenzierung untersucht. Wir finden eine nichtsynonyme Mutation (c.5A>C, p.N2T), eine Mutation mit Verschiebung des Leserasters (c.98delA, p.K33fs) und einen SNP c.-461C>A (rs3118869), für den eine Modifikation der Expression in anderem Zusammenhang publiziert ist. Die p.N2T Mutation wird bei einem Patienten und zwei Kontrollen nachgewiesen, die Verschiebung des Leserasters nur bei einem Patienten. Der SNP kann bei 42 Patienten und 46 Kontrollen nachgewiesen werden. Für keine der gefundenen Varianten zeigt sich ein signifikanter Unterschied in der Verteilung. Auch in der Haplotypenanalyse kann kein signifikanter Verteilungsunterschied gezeigt werden. Ein Einfluss von CTSL Mutationen auf das Risiko an einer Pankreatitis zu erkranken, erscheint für Träger der p.N34S Mutation im SPINK1 Gen möglich, kann an dem untersuchten Kollektiv aber nicht bewiesen werden.
  • Chronic pancreatitis is usually a recurring inflammation of the pancreas with intrapancreatic activation of the digestive enzymes. Mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI = SPINK1) are often found in patients with chronic pancreatitis. The most common SPINK1 mutation p.N34S is also detectable in 1-2% of healthy normal population. Experimental data show that the p.N34S mutated protein is degraded faster by CTSL. The aim of this work is to investigate whether mutations in the CTSL gene increase the risk of p.N34S + individuals to develop inflammation of the pancreas. For this purpose, the subjects of the SHIP study (SHIP-0 n = 4308, subsequently controls) and individuals with chronic ideopathic pancreatitis (n = 2299, subsequently patients) are genotyped for N34S mutation in SPINK1 by means of TaqMan analysis. In the p.N34S + individuals, the CTSL is then examined by bidirectional Sanger sequencing. We find one nonsynonymous mutation (c.5A> C, p.N2T), one frameshift mutation (c.98delA, p.K33fs) and one SNP c.-461C> A (rs3118869), for which a modification of the Expression is already published in another context. The p.N2T mutation is detected in one patient and two controls, the frameshift mutation only in one patient. The SNP can be detected in 42 patients and 46 controls. There is no significant difference in the distribution for any of the found variants. Also, no significant distribution difference can be shown in the haplotype analysis. An influence of CTSL mutations on the risk of developing pancreatitis appears to be possible for carriers of the p.N34S mutation in the SPINK1 gene but can not be proved on the investigated collective.

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Metadaten
Author: Claas-Olsen Behn
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002683-6
Title Additional (English):The role of sequence variants in cathepsin L as a risk factor of chronic pancreatitis
Advisor:Dr. Frank Ulrich Weiss, Prof. Dr. Markus M. Lerch
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2016/12/22
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/12/07
Release Date:2016/12/22
Tag:CTSL, Chronisch idiopathische Pankreatitis, N34S, Sequenzierung, spink1
GND Keyword:Bauchspeicheldrüse, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Molekularbiologie, Sequenzanalyse <Chemie>
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit