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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001347-0

Renale und hepatische Expression organischer Anionentransporter bei nierentransplantierten Ratten mit spezifischer Transporterdefizienz

  • Die Transportproteine Multidrug Resistance-associated Protein (MRP) 1, MRP2, MRP3, MRP4 und P-Glykoprotein (Pgp) nehmen Schlüsselrollen bei der zellulären Detoxifikation und bei der Elimination harnpflichtiger sowie hepato-biliär ausgeschiedener Substanzen ein und zeichnen sich durch gemeinsame Substratspezifitäten aus. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Kreuztransplantationsmodell der Nieren zwischen Lewis-1W-Ratten (Wildtyp) und kongenen MRP2-defizienten (MRP2[-/-]) Ratten etabliert, bei dem Wildtyp- und MRP2[-/-]-Ratten jeweils als Spender und als Empfänger dienten. Anhand dieses Modells konnten die Hypothesen untersucht werden, dass die renalen und hepatischen Transkriptgehalte von MRP1, MRP2, MRP3, MRP4 und Pgp bei nativen MRP2[-/-]-Ratten durch die MRP2-Defizienz (erste Hypothese), durch nierenspezifische MRP2-Defizienz (zweite Hypothese) und durch die Nierentransplantation an sich bei MRP2-defizienten Ratten stärker als bei Wildtyp-Ratten (dritte Hypothese) beeinflusst werden. Bei nativen MRP2[-/-]-Ratten wurden erhöhte hepatische MRP3- und Pgp-Transkriptgehalte sowie ein erniedrigter renaler Pgp-Transkriptgehalt gefunden. Nierenspezifische MRP2-Defizienz hatte keinen Einfluss auf die untersuchten Transkriptgehalte. Andererseits waren bei MRP2[-/-]-Empfängern die MRP1-Transkriptgehalte in der Niere höher und in der Leber niedriger als die bei Wildtyp-Empfängern unabhängig vom genetischen Hintergrund der transplantierten Nieren. Der Pgp-Transkriptgehalt transplantierter Wildtyp-Nieren war bei Wildtyp-Empfängern höher als bei MRP2[-/-]-Empfängern. Nach Transplantation von MRP2-/--Nieren war der hepatische MRP3-Transkriptgehalt bei MRP2[-/-]-Empfängern höher als bei Wildtyp-Empfängern. Bezüglich des hepatischen Pgp-Transkriptgehalts war es umgekehrt. Nach syngener Wildtyp-Nierentransplantation war im Vergleich zu nativen Wildtyp-Ratten lediglich der hepatische Pgp-Transkriptgehalt erhöht. Nach syngener MRP2[-/-]-Nierentransplantation waren die renalen MRP1- und MRP4-Transkriptgehalte höher und die hepatischen niedriger als die bei nativen MRP2[-/-]-Ratten. Der Pgp-Transkriptgehalt syngen transplantierter MRP2[-/-]-Nieren war höher als bei autochthonen Nieren nativer MRP2[-/-]-Ratten. Zusammenfassend konnte die MRP2-Defizienz der nativen MRP2[-/-]-Ratten auf transkriptionaler Ebene bestätigt werden. Durch die MRP2-Defizienz wurde die transkriptionale Regulation von MRP3 und Pgp bei nativen Ratten beeinflusst (erste Hypothese). Nach Nierenkreuztransplantationen wurden zwar keine Veränderungen auf transkriptionaler Ebene gefunden, publizierte Daten zum renalen MRP4-Proteingehalt geben jedoch Hinweise auf post-transkriptionale Regulationsmechanismen (Grisk et al., 2009). Außerdem scheint der genetische Hintergrund der Empfänger bei Transplantationen von Wildtyp- und MRP2[-/-]-Nieren für die untersuchten Transkriptgehalte von MRP1, MRP3 und Pgp von Bedeutung zu sein (zweite Hypothese). Die untersuchten Transkriptgehalte scheinen bei MRP2[-/-]-Ratten durch die syngene Nierentransplantation in größerem Umfang beeinflusst zu werden als bei Wildtyp-Ratten (dritte Hypothese).
  • The efflux transporters multidrug resistance-associated protein (MRP) 1, MRP2, MRP3, MRP4 and P-glycoprotein (Pgp) play a crucial role in cellular detoxification and in the urinary and biliary excretion of numerous common substrates. In this thesis a model of renal cross-transplantations between Lewis-1W-rats (wild-type) and congenic MRP2-deficient rats was established, in which rats of both strains served as kidney-donors and kidney-recipients. In this study realtime PCR was used to examine the influence of MRP2-deficiency in native rats, the influence of renal-specific MRP2-deficiency and the influence of syngeneic kidney transplantation on the levels of mRNA of the mentioned transporters in the liver and the renal cortex. In summary, the MRP2-Deficiency in native rats could be confirmed on the transciptional level. The MRP2-Deficiency in native rats affected the transcriptional regulation of MRP3 an Pgp in liver and kidney. Published data on protein expression also indicate a post-transcriptional regulation of MRP4 (Grisk et al., 2009). The genetic background of kidney-recipients affected the transcription of MRP1, MRP3 and Pgp, whereas renal-specific MRP2-deficiency did not affect the transcription of the other transporters. Syngeneic kidney transplantation had a greater influence on the renal and hepatic transcription of the examined transporters in MRP2-deficient rats than in wild-type rats.

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Metadaten
Author: David Hermkes
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001347-0
Title Additional (English):Renal and hepatic expression of organic transport proteins in kidney-transplanted rats with MRP2-Deficiency
Advisor:Prof. Dr. Rainer Rettig
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/12/03
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2012/11/22
Release Date:2012/12/03
GND Keyword:Nierentransplantation, Ratte, Ratte <Gattung>
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Physiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit