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Refining risk factors via metabolomics - a general methodology and its application

  • Aiming at the goal of individualized medicine, this dissertation develops a generic methodology to individualize risk factors and phenotypes via metabolomic data from the urine. As metabolomic data can be seen as a holistic representation of the metabolism of an organism at certain time point, metabolomic data contain not only information about current life-style factors like diet and smoking but also about latent genetic traits. Utilizing this integrative attribute, the dissertation delivers a metric for biological age (the metabolic age score) which was shown to be informative beyond chronological age in three independent samples. It was associated with a broad range of age-related comorbidities in two large population-based cohorts, predicted independently of classical risk factors mortality and, moreover, it predicted weight loss subsequently to bariatric surgery in a small sample of heavily obese individuals. Subsequently to this work, the dissertation built a definitional framework justifying the procedure underlying the metabolic age score, delivering a general framework for the construction of individualized phenotypes and thereby an operationalization of individualization in statistical terms. Conceptualizing individualization of the process of differentiation of individuals showing the same phenotype despite different underlying biological traits, it was shown formally that the prediction error of a statistical model approximating a phenotype is always informative about the underlying biology beyond the phenotype if the predictors fulfill certain statistical requirements. Thus, the prediction error facilitates the meaningful differentiation of individuals showing the same phenotype. The definitional framework presented here is not restricted to any kind of data and is therefore applicable to a broad range of medical research questions. However, when utilizing metabolomic data, technical factors, data-preprocessing, pre-analytic features introduce unwanted variance into the statistical modeling. Thus, it is unclear whether predictive models like the metabolic age score are stable enough for clinical application. The third part of this doctoral thesis provided two statistical criteria to decide which normalization method to remove the dilution variance from urinary metabolome data performs best in terms of erroneous variance introduced by the different methods, aiding the minimization of biological irrelevant variance in metabolomic analyses. In conclusion, this doctoral thesis developed a general, applicable, definitional framework for the construction of individualized phenotypes and demonstrated the value of the methodology for clinical phenotypes on metabolomic data, improving on the way the statistical treatment of urinary data regarding the dilution correction.
  • Mit der Zielvorgabe personalisierte Medizin zu ermöglichen entwickelte die vorliegende Dissertation eine generische Methodologie Risiko-Faktoren und klinische Phänotypen mittels Metabolom-Daten aus dem Urin zu individualisieren. Da das Metabolome ein holistisches Bild der Stoffwechselprozesse eines Organismus zu einem bestimmten Zeitpunkt darstellt, spiegelt es nicht nur Life-Style-Faktoren wie Ernährung oder Rauchen wieder, sondern auch die latente, genetische Ausstattung. Diese integrativen Eigenschaften ausnutzend wurde eine Metrik zur Messung der biologischen Alters einer Person entwickelt (metabolic age score), welcher in drei unabhängigen Stichproben sich über das chronologische Alter hinaus als informativ erwies. So war in zwei großen bevölkerungsbasierten Studien der metabolic age score mit einer Reihe von altersbedingten Komorbiditäten assoziiert, prädizierte unabhängig von klassischen Risikofaktoren Mortalität und war darüber hinaus prädiktiv für den Gewichtsverlust in Folge einer bariatrischer Chirurgie bei einer kleinen Stichprobe stark übergewichtiger Menschen. Um darauf aufbauend die Methodologie zu verallgemeinern und auf ein robustes, theoretisches Fundament zu setzen, wurden Definitionen (formal und konzeptuell) entwickelt, mithilfe derer sich das Vorgehen beim metabolic age score mathematisch statistisch rechtfertigen lässt. Dieser Rahmen aus Definitionen erlaubt somit die Konstruktion von individualisierten Phänotypen in der Medizin. Dabei wurde Individualisierung als die Differenzierung von Individuen gleichen Phänotyps verstanden, sodass die zugeschriebenen Differenzen zu zugrundeliegenden biologischen Differenzen korrespondieren. Es zeigte sich, dass der Vorhersagefehler von statistischen Modellen, welche Phänotypen approximieren, eben diese Differenzierung leistet. Diese allgemeine Methodologie ist nicht beschränkt auf eine spezielle Art von Daten und daher anwendbar auf eine breite Palette medizinischer Fragestellungen mit dem Ziel der Individualisierung. Obgleich die Ergebnisse bezüglich des metabolic age score sehr vielversprechend aussehen, muss bedacht werden, dass bei der Nutzung von Metabolom-Daten es viele Faktoren gibt, von prä-analytischen Aspekten bis hin zu mess-technischer Varianz, die Störvarianz in die Daten und damit auch in die statistischen Modelle einführen. Daher ist es unklar, ob Modelle, selbst wenn sie sich prädiktiv zeigen, stabil genug für die klinische Anwendung sind. Der dritte Teil der Doktorarbeit beschäftigt sich daher mit der Frage, welche Methode am geeignetsten ist, die Störvarianz bedingt durch die Verdünnung des Urins aus den Daten wieder heraus zu rechnen. Es wurden zu diesem Zwecke basierend auf Messfehlertheorie zwei statistische Kriterien entwickelt. In Zusammenfassung entwickelte diese Dissertation eine generelle Methodologie für die Konstruktion von individualisierten Phänotypen und demonstrierte die Anwendbarkeit bezüglich klinischer Phänotypen auf Metabolom-Daten. Dabei wurde ebenso die statistische Behandlung von Urin-Metabolom-Daten bezüglich der Verdünnungskorrektur verbessert.

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Metadaten
Author:Dr.rer.med Johannes Hertel
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-22000
Title Additional (English):Die Individualisierung von Risiko-Faktoren mittels Metabolom-Daten - eine generische Methodik und ihre Anwendung
Referee:Prof.Dr. Hans Jörgen Grabe, Prof.Dr. Lars Kaderali, Prof.Dr Anna Köttgen
Advisor:Prof.Dr. Hans Jörgen Grabe
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/06/05
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2018/05/07
Release Date:2018/06/05
Tag:Individualization, Metabolomics, Urine diagnostics
GND Keyword:Epidemiologie, Statistik
Pagenumber:159
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit