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Impact of FCGR Polymorphisms and KIR/HLA Mismatch on outcome following Immunotherapy of Neuroblastoma patients with ch14.18/CHO combination with IL-2

  • Neuroblastoma (NB) is an aggressive, poorly immunogenic tumor in childhood. Therapy for high-risk NB remains challenging. Immunotherapy with anti-GD 2 antibody ch14.18/CHO effectively prolongs the survival of NB patients. Killer-immunoglobulin-like receptor (KIR)/human leucocyte antigen (HLA) mismatch and Fc gamma receptor (FCGR) polymorphisms are reported to affect antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) induced by monoclonal antibodies. To determine whether FCGR polymorphisms and KIR/HLA mismatch are associated with the survival following ch14.18-based immunotherapy, genotyping methods that allow for genotype determination of FCGR2A, -3A, -3B, KIR2DL1, 2DL2, 2DL3, and 3DL1 have been established and applied to the analysis of 53 NB patients treated with ch14.18/CHO. High-affinity polymorphisms of FCGR2A (H131) and FCGR3A (V158) were associated with improved survival. Importantly, patients displaying both the FCGR3A-V158 and FCGR2A-H131 alleles exhibited significantly improved event-free survival. No association was found between KIR/HLA genotypes or FCGR3B alleles and patients’ survival in our patient cohort. In conclusion, impact of FCGR2A and -3A genotypes in response to ch14.18/CHO immunotherapy in combination with IL2 was demonstrated. FCGR2A and -3A might therefore provide a prognostic marker when conducting ch14.18/CHO-based immunotherapy.
  • Das Neuroblastom (NB) ist ein aggressiver, kaum immunogener Tumor des Kindesalters. Die Therapie des Hoch-Risiko-NB bleibt herausfordernd. Die Immuntherapie mit dem Anti-GD2-Antikörper ch14.18/CHO verlängert das Überleben von NB-Patienten. Es wurde berichtet, dass Killer-immunoglobulin-like-Rezeptor (KIR)/human leucocyte antigen (HLA) Mismatch und Fc-gamma-Rezeptor (FCGR) Polymorphismen die durch monoklonale Antikörper induzierte antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) beeinflussen. Um zu bestimmen, ob FCGR-Polymorphismen und KIR/HLA Mismatch mit dem Überleben nach ch14.18-basierter Immuntherapie assoziiert sind, wurden Genotypisierungsmethoden zur Genotypbestimmung von FCGR2A, -3A, -3B, sowie KIR2DL1, 2DL2, 2DL3, und 3DL1 etabliert und für die Analyse von 53 NB-Patienten angewandt, die mit ch14.18/CHO behandelt wurden. Die hochaffinen Polymorphismen von FCGR2A (H131) und FCGR3A (V158) waren mit einem verbesserten Überleben assoziiert. Insbesondere zeigten Patienten, die sowohl das FCGR3A-V158- als auch das FCGR2A-H131-Allel exprimierten, ein signifikant verbessertes ereignisfreies Überleben. Keine Assoziation fand sich zwischen KIR/HLA-Genotyp oder FCGR3B-Allelen und dem Patientenüberleben in unserer Patientenkohorte. Zusammenfassend konnte der Einfluss von FCGR2A- und -3A-Genotypen auf das Ansprechen auf eine ch14.18/CHO-Immuntherapie in Kombination mit IL2 gezeigt werden. FCGR2A und -3A könnten daher als prognostische Marker dienen, wenn eine ch14.18/CHO-basierte Immunotherapie durchgeführt wird.

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Metadaten
Author: Christian Jensen
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-25328
Title Additional (German):Einfluss von FCGR-Polymorphismen und KIR/HLA-Mismatch auf das Ansprechen von Neuroblastom-Patienten nach einer Immuntherapie mit ch14.18/CHO in Kombination mit IL-2
Referee:Univ.-Prof. Dr. med. Holger Lode, PD Dr. med. Patrick Hundsdörfer
Advisor:Univ.-Prof. Dr. med. Holger Lode
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2019
Publishing Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/02/20
Release Date:2019/03/11
Tag:FCGR polymorphism, Fc gamma receptor, KIR mismatch, KIR/HLA mismatch, ch14.18, dinutuximab, immunotherapy, neuroblastoma
GND Keyword:Immuntherapie, Neuroblastom, Pädiatrische Onkologie, SNP
Pagenumber:135
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit