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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000765-2

Classical and Hybrid Modeling of Gene Regulatory Networks

  • We present classical and hybrid modeling approaches for genetic regulatory networks focusing on promoter analysis for negatively and positively autoregulated networks. The main aim of this thesis is to introduce an alternative mathematical approach to model gene regulatory networks based on piecewise deterministic Markov processes (PDMP). During somitogenesis, a process describing the early segmentation in vertebrates, molecular oscillators play a crucial role as part of a segmentation clock. In mice, these oscillators are called Hes1 and Hes7 and are commonly modeled by a system of two delay differential equations including a Hill function, which describes gene repression by their own gene products. The Hill coefficient, which is a measure of nonlinearity of the binding processes in the promoter, is assumed to be equal to two, based on the fact that Hes1 and Hes7 form dimers.However, by standard arguments applied to binding analysis, we show that a higher Hill coefficient is reasonable. This leads to results different from those in literature which requires a more sophisticated model. For the Hes7 oscillator we present a system of ordinary differential equations including a Michaelis-Menten term describing a nonlinear degradation of the proteins by the ubiquitinpathway. As demonstrated by the Hes1 and Hes7 oscillator, promoter behavior can have strong influence on the dynamical behavior of genetic networks. Since purely deterministic systems cannot reveal phenomenons caused by the inherent random fluctuations, we propose a novel approach based on PDMPs. Such models allow to model binding processes of transcription factors to binding sites in a promoter as random processes, where all other processes like synthesis, degradation or dimerization of the gene products are modeled in deterministic manner. We present and discuss a simulation algorithm for PDMPs and apply it to three types of genetic networks: an unregulated gene, a toggle switch, and a positively autoregulated network. The different regulation characteristics are analyzed and compared by numerical means. Furthermore, we determine analytical solutions of the stationary distributions of one negatively, and three positively autoregulated networks. Based on these results, we analyze attenuation of noise in a negative feedback loop, and the question of graded or binary response in autocatalytic networks.
  • Die vorliegende Arbeit behandelt klassische und hybride Modellierungsmethoden für genregulatorische Netzwerke mit Schwerpunkt auf der Analyse von Promotoren von negativen und positiven autoregulativen Netzwerken. Hauptziel ist die Einführung eines alternativen mathematischen Ansatzes basierend auf stückweise deterministischen Markov Prozessen (PDMP). Die Somitogenese bezeichnet einen biologischen Prozess, der die frühe Segmentierung von Wirbeltieren beschreibt. Während dieses Prozesses spielen molekulare Oszillatoren als Teil einer Segementationsuhr eine wichtige Rolle. In Mäusen sind dies die beiden Gene Hes1 und Hes7. In der Literatur werden diese üblicherweise mit Hilfe eines zweidimensionalen Delay-Differentialgleichungssystem modelliert. Die Inhibition der Genexpression durch das eigene Genprodukt wird dabei durch eine Hillfunktion beschrieben. Für den Hillkoeffizienten, welcher ein Maß für die Nichtlinearität der Bindung der Proteine an die Bindestellen ist, wird dabei gewöhnlich ein Wert gleich zwei angenommen. Hierbei beruft man sich auf die Tatsache, dass Hes1 und Hes7 als Dimere an die Bindungsstellen im Promotor binden. Anhand eines Standardmodels für die Bindunganalyse zeigen wir jedoch, dass ein höherer Wert realistischer ist. Dies führt jedoch zu Ergebnissen, die sich von denen aus der Lieratur unterscheiden. Diese Diskrepanz erfordert eine feinere Modellierung der negativen Feedbacks. Für den Hes7 Oszillator wird ein System von gewöhnlichen Differentialgleichungen vorgeschlagen, welches ein Michaelis-Menten Term beinhaltet, der den nichtlinearen Abbau des Hes7 Proteins durch den Ubiquitin-Signalweg beschreibt. Wie die Untersuchungen des Hes1 und Hes7 Oszillators zeigen, kann sich die Promotoraktivität stark auf das dynamische Verhalten eines genregulatorischen Netzwerkes auswirken. Da deterministische Systeme keine Phänomene aufzeigen können, die durch die innewohnenden zufälligen Fluktuationen entstehen, schlagen wir einen neuen Modellierungsansatz vor, der auf PDMPs basiert. Solche Modelle ermöglichen, die Bindung von Transkriptionsfaktoren an die Bindungsstellen im Promotor als zufälligen Prozess zu beschreiben, wohingegen alle anderen Prozesse wie Synthese und Abbau der Genprodukte, oder Dimerization der Proteine als deterministische Prozesse beschrieben werden. Wir präsentieren und diskutieren einen Simulationsalgorithmus, und wenden diesen auf drei verschiedene Netzwerktypen an: ein induzierbares Gen, ein Toggleswitch und ein positiv autoreguliertes Netzwerk. Mittels numerischer Methoden werden die verschiedenen Regulationscharakteristiken analysiert und verglichen. Des Weiteren bestimmen wir die analytischen Lösungen der stationären Verteilungen eines negativ und dreier positiv autoregulierten Netzwerke. Anhand dieser Ergebnisse untersuchen wir die Reduktion von Fluktuationen in einem negativen Feedback, und die Frage einer graduellen oder binären Antwort in autokatalytischen Netzwerken.

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Metadaten
Author: Zeiser Stefan
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000765-2
Title Additional (German):Klassische und hybride Modellierung genregulatorischer Netzwerke
Advisor:Prof. Dr. Volkmar Liebscher
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2010/04/12
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2009/10/29
Release Date:2010/04/12
Tag:Genetische Netzwerke, Hybride stochastische Modelle, Stückweise deterministischer Markov Prozess
GND Keyword:Nichtlineares dynamisches System, Simulation, Stetiger Markov-Prozess
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Mathematik und Informatik
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 510 Mathematik
MSC-Classification:34-XX ORDINARY DIFFERENTIAL EQUATIONS / 34Axx General theory / 34A34 Nonlinear equations and systems, general
60-XX PROBABILITY THEORY AND STOCHASTIC PROCESSES (For additional applications, see 11Kxx, 62-XX, 90-XX, 91-XX, 92-XX, 93-XX, 94-XX) / 60Jxx Markov processes / 60J25 Continuous-time Markov processes on general state spaces
60-XX PROBABILITY THEORY AND STOCHASTIC PROCESSES (For additional applications, see 11Kxx, 62-XX, 90-XX, 91-XX, 92-XX, 93-XX, 94-XX) / 60Jxx Markov processes / 60J35 Transition functions, generators and resolvents [See also 47D03, 47D07]
92-XX BIOLOGY AND OTHER NATURAL SCIENCES / 92Bxx Mathematical biology in general / 92B25 Biological rhythms and synchronization
92-XX BIOLOGY AND OTHER NATURAL SCIENCES / 92Dxx Genetics and population dynamics / 92D25 Population dynamics (general)