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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002814-8

Untersuchung der biologischen Wirkung und deren Bedeutung nach A20-Herunterregulation in peripheren T-Zellen

  • Wichtige Signaltransduktionswege der Zelle sind bei malignen Erkrankungen häufig gestört. Ein Beispiel hierfür ist der NFkappaB-Signalweg. NFkappaB-Aktivierung kann zur Expression immunmodulatorischer Moleküle, sowie zu Entzündung und Proliferation von Zellen führen. Das Protein A20 wurde bereits als ein bedeutender Inhibitor im NFkappaB-Weg identifiziert. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass bei dem kutanen T-Zell-Lymphom, Sézary-Syndrom, genetische Veränderungen von A20 häufig sind und A20 eine mögliche tumorsuppressive Wirkung bei diesem Teil der kutanen T-Zell-Lymphome hat. Um die biologische Bedeutung eines A20-Verlustes in T-Zellen zu prüfen, wurden die Effekte von A20-Herunterregulation (Knockdown) in gereinigten peripheren T-Zellen gesunder Blutspender untersucht. Zunächst wurde die A20-Expression in nicht stimulierten und stimulierten T-Zellen verglichen. Es zeigte sich im Vergleich auf mRNA-Ebene eine verminderte A20-Expression und ein Anstieg der IL2-Expression nach Stimulation über den T-Zell-Rezeptor. Weiterhin wurde untersucht, welche biologischen Veränderungen sich in T-Zellen gesunder Blutspender nach A20-Herunterregulation durch transiente Transfektion mit siRNA nachweisen lassen. In nicht stimulierten T-Zellen zeigte sich keine messbare biologische Auswirkung des A20-Knockdowns bezüglich Zellvitalität, Zellzahl und Zellzyklus-Status. Stimulierte T-Zellen hingegen zeigten eine verminderte A20-Expression auf mRNA- und Proteinebene, aber einen deutlichen Anstieg ihrer Replikationsaktivität nach A20-Knockdown. Dies manifestierte sich in einer Akkumulation von Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Der Verlust der A20-Expression in T-Zellen gesunder Probanden führte zu einer erhöhten NFkappaB-Aktivität und einem Ansteigen der Proliferation. Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass der Verlust von A20 an einer malignen Transformation von T-Zellen beteiligt sein kann.
  • Important signal transduction pathways of the cell are frequently disrupted in malignant diseases., an example of this is the NFkB. NFkB activation lead to expression of immunomodulatory molecules, as well as inflammation and proliferation. A20 has already been identified as a significant inhibitor in the NFkB pathway. It was already shown that A20 is frequently deleted in Sézary syndrome, and it has a potential tumor suppressive effect in this part of the cutaneous T-cell lymphomas. To test the biological significance of A20 loss in T cells, the effects of A20 knockdown in purified peripheral T cells of healthy blood donors were investigated. First, A20 expression was compared in non-stimulated and stimulated T cells. Furthermore, it was investigated which biological changes can be detected in T cells after A20 knockdown by transient transfection with siRNA. There was no effect seen in not stimulated T cells. Stimulated T cells, on the other hand, showed reduced A20 expression on mRNA and protein levels but a marked increase in their replication activity after A20 knockdown. This manifested itself in an accumulation of cells in the S phase of cell cycle. The loss of A20 expression in T cells of healthy subjects led to increased NFkB activity and an increase in proliferation. These data support the hypothesis that the loss of A20 may be involved in a malignant transformation of T cells.

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Metadaten
Author: Franka Busse
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002814-8
Title Additional (English):Investigation of the biological effect and its importance after A20 knockdown in peripheral T cells
Advisor:Prof. Dr. Christian A. Schmidt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/06/26
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/06/12
Release Date:2017/06/26
Tag:A20, Sezary Syndrom, T-Zellen
GND Keyword:Nuklearfaktor Kappa B, T-Zell-Lymphom
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit