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Tumor specific delivery of siRNA coupled superparamagnetic iron oxide nanoparticles, targeted against Polo-like kinase 1, stops progression of pancreatic ductal adenocarcinoma

  • Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive malignancy and projected to be the third leading cause of cancer related death by 2030. Despite extensive knowledge and insights into biological properties and genetic aberrations of pancreatic ductal adenocarcinoma cells, therapeutic options remain temporary and ineffective. One plausible explanation for the futile response to therapy is an insufficient and nonspecific delivery of anticancer drugs to the tumor site. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) coupled with siRNA targeted against the cell cycle specific serine-threonine-kinase, Polo-like kinase-1 (siPLK1-StAv-SPIONs) could serve a dual purpose for delivery of siPLK1 to tumor and noninvasive assessment of delivery in vivo. siPLK1-StAv-SPIONs were designed as theranostics to function via a membrane translocation peptide (MPAP-) as well as a tumor selective peptide (EPPT-1) to increase intracellular delivery and tumor specificity, respectively. In vitro and in vivo experiments using a syngenic orthotopic PDAC model as well as the endogenous LSL-KrasG12D,LSL-Trp53R172H,Pdx-1-Cre model revealed significant accumulation of siPLK1-StAv-SPIONs in PDAC resulting in efficient PLK1 silencing. Tumor specific silencing of PLK1 halts tumor growth, marked by decrease in tumor cell proliferation and increase in apoptosis. siPLK1-StAv-SPIONs are well tolerated with no observed systemic side effects. Our data suggests, siPLK1-StAv-SPIONs with dual specificity residues for tumor targeting and membrane translocation, represent an exciting opportunity for targeted therapy in PDAC.
  • Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) zählt zu den aggressivsten Krebserkrankungen und wird bis 2030 als dritthäufigste krebsbedingte Todesursache angenommen. Intensive Arbeiten zu biologischen Eigenschaften und genetischen Aberrationen der Krebszellen haben nicht zu einem effektiven therapeutische Ansatz geführt bzw. nur eine kurzzeitige Besserung. Eine mögliche Erklärung für das fehlende Therapieansprechen könnte der unzureichende und unspezifische Transport von Zytostatika in den Tumor sein. „Superparamagnetic iron oxide nanoparticles“ (SPION) gekoppelt mit siRNA, die sich gegen die zellzyklusspezifische serine-threonine-kinase, Polo-like kinase-1 (siPLK1-StAv-SPIONs), richten, könnten zwei Ziele verfolgen: den Transport und die gerichtete Aufnahme von siPLK1 zum Tumor sowie die Anreicherung der Eisenpartikel im Tumor im MRT. siPLK1-StAv-SPIONs fungieren damit als „theranostics“. Das Membrantranslokationspeptid(MPAP-) sowie das tumorselektive Peptid (EPPT1-), führen zu einer gezielten Aufnahme, erhöhen die intrazelluläre Verfügbarkeit und die Spezifität des Wirkstoffes. In in vitro und in vivo Experimenten in einem syngenen orthotopen Tumormodell sowie einem endogenen Pankreaskarzinommodell der Maus (LSL-KrasG12D,LSL-Trp53R172H,Pdx-1-Cre) konnte eine signifikante Anreicherung von siPLK1-StAv-SPIONs in Karzinom nachgewiesen werden. Dies führte zu einer signifikant verminderten Expression von PLK1. Die tumorspezifische Suppression der PLK1 Expression verhindert ein Wachstum des Tumors mit einer verminderten Proliferationsrate sowie einer signifikant gesteigerten Apoptoserate. Für siPLK1-StAv-SPIONs wurden keine systemischen Nebenwirkungen beobachtet. siPLK1-StAv-SPIONs wirken durch die Bindung an das Oberflächenprotein MUC1 des Pankreaskarzinoms und durch die MPAP vermittelte Endozytose als spezifisches und effektives Instrument zur zielgerichteten Therapie des Pankreaskarzinoms.

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Metadaten
Author: Ujwal Mukund Mahajan
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002444-5
Title Additional (English):Tumor specific delivery of siRNA coupled superparamagnetic iron oxide nanoparticles, targeted against Polo-like kinase 1, stops progression of pancreatic ductal adenocarcinoma
Title Additional (German):Tumor spezifischer Transport von siRNA gekoppelten superparamagnetische Eisenoxid-Nanopartikels, gerichtet gegen Polo-like Kinase 1, verhindert das fortschreiten von duktalen Adenokarzinom des Pankreas
Advisor:Prof. Dr. Markus M. Lerch, Prof. Dr. Julia Mayerle
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2016/02/16
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/02/12
Release Date:2016/02/16
Tag:PLK1, SPIONs, Theranostics, Tumor spezifischer Transport, duktale Adenokarzinom des Pankreas
PDAC, PLK1, SPIONs, Targeted delivery, Theranostics
GND Keyword:Eisenoxid-Nanopartikels, PLK1
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit