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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001753-3

Polymorphismen des IGF-II-Gens bei Small-for-gestational-Age-Neugeborenen im Vergleich zu normalwüchsigen Neugeborenen

  • In der vorliegenden Arbeit wurde die Assoziation der Polymorphismen Exon 6 und 5UTR des IGF-II-Gens mit dem Phänotyp Small-for-gestational-age (SGA) überprüft. IGF-II als ein bedeutender pränataler Wachstumsfaktor stellt ein mögliches Kandidatengen für die Entstehung von SGA dar. SGA und ein damit verbundenes zu niedriges Geburtsgewicht bei Neugeborenen sind wichtige Risikofaktoren sowohl für postnatale als auch für später auftretende Erkrankungen. IUGR ist eine multifaktoriell verursachte Störung, der Umwelt- und genetische Faktoren auf verschiedenen Ebenen zu Grunde liegen können. Entsprechend wurden bekannte Einflussfaktoren für das Geburtsgewicht und die Körperlänge Neugeborener wie Geschlecht des Kindes, Alter der Mutter, mütterliches Gewicht vor sowie Gewichtszunahme während der Schwangerschaft, Körpergröße der Mutter, Nikotinkonsum sowie mütterliche Erkrankungen berücksichtigt. Es wurde die Häufigkeit des Vorkommens von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC im Patientenkollektiv im Vergleich zu nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen. Für die Analysen standen DNA und Daten aus dem SNiP, einer populationsbasierten Querschnittsstudie von 147 SGA-Neugeborenen und 258 nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen aus Ostvorpommern zur Verfügung. Die Fälle entstammen weitgehend der gleichen Population wie alle Kontrollen. Alle Neugeborenen waren gesunde, nicht miteinander verwandte Einlinge ohne Fehlbildungen. Die Verteilung der Genotypen wurde für Exon 6 g.4225A/G mittels PCR und anschließender SSCP sowie Silberfärbung und für 5UTR g.6814_6819delAGGGC mittels PCR und Heteroduplexanalyse untersucht. Bei der Kontrolle der PCR-Produkte von 5UTR g.6814_6819delAGGGC wurde die Fähigkeit des Polymorphismus, Heteroduplices zu bilden, entdeckt und nachfolgend die Methode der Heteroduplexanalyse für diesen Polymorphismus etabliert. Für die Berechnungen wurden die SGA-Neugeborenen in Fallgruppen eingeteilt: Neugeborene mit einem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile mit normaler Geburtslänge (A), solche mit einer Geburtslänge unterhalb der 10. Perzentile mit normalem Geburtsgewicht (B), die Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge jeweils unterhalb der 10. Perzentile (C)sowie die Neugeborenen mit einem BMI unterhalb der 10. Perzentile (D) bildeten je eine Gruppe. Die Gesamtheit der Gruppen A, B und C ergibt die SGA-Gruppe. Als Kontrollgruppe dienten Neugeborene mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge oberhalb der 10. Perzentile (Gruppen A-C und SGA-Gruppe) bzw. mit einem BMI oberhalb der 10. Perzentile (Gruppe D). Die statistische Auswertung erfolgte mittels U-Test nach Mann-Whitney für den Vergleich der Verteilung der Variablen Gestationsalter, Alter bzw. Größe der Mutter, Gewicht vor der Schwangerschaft und Gewichtszunahme jeweils zwischen den Fallgruppen und Kontrollen. Für die Berechnung der Unterschiede hinsichtlich der Allelfrequenz von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC sowie des Rauchverhaltens wurden der Chi-Quadrat-Test nach Pearson bzw. der Exakte Test nach Fisher verwendet. Zusätzlich wurden in einer logistischen Regressionsanalyse die Genotypen gleichzeitig mit den genannten Risikofaktoren für SGA überprüft, um ihren Einfluss auf das SGA-Risiko zu quantifizieren. Bezüglich Gestationsalter, Alter der Mutter sowie mütterlichem Gewicht vor der Schwangerschaft wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen SGA-Kindern und Kontrollen festgestellt. Bei der Untersuchung von mütterlicher Gewichtszunahme, Größe der Mutter sowie Nikotinkonsum zeigten sich leichte, jedoch statistisch signifikante Unterschiede. Unter den SGA-Neugeborenen war die Gewichtszunahme und Größe der Mutter geringer und der angegebene Nikotinkonsum häufiger. Bei Analysen im multivariaten Modell wurden nur hinsichtlich des Rauchverhaltens statistisch signifikante Unterschiede zwischen SGA- und Kontrollgruppe in Bezug auf die übrigen Risikofaktoren für SGA gefunden. Demnach konnte ein wichtiger Teil der als Einflussfaktoren für SGA bekannten Variablen in der Patienten- und Normalgruppe kontrolliert werden. Die Analyse der Verteilung der Polymorphismen zeigte weder für Exon 6 g.4225A/G noch für 5UTR g.6814_6819delAGGGC eine signifikante Assoziation mit SGA. Ein nicht statistisch signifikanter Trend unterstrich den vermuteten Zusammenhang. Demnach war im Patientenkollektiv gegenüber den normalen Kontrollen ein erhöhtes Vorkommen des G-Allels in Exon 6 g.4225A/G bzw. der Deletion in 5UTR g.6814_6819delAGGGC zu verzeichnen. Beide Unterschiede erreichten jedoch nicht die statistische Signifikanz. Somit ist ein Beitrag der genannten Polymorphismen zur Entstehung von SGA wahrscheinlich, aber durch unsere Ergebnisse nicht statistisch signifikant belegt. Um dieses Ergebnis zu bestätigen sollten weitere populationsbasierte Untersuchungen mit größeren Fallzahlen mit einer noch umfassenderen Kontrolle der SGA-Risikofaktoren durchgeführt werden.
  • ′Small-for-gestational-age′ (SGA) is a general term to describe newborns with a body weight and/or length that is less than expected for their gestational age and sex. In contrast, intrauterine growth restriction (IUGR) should be assigned to SGA-newborns with a pathologic restriction of fetal growth. SGA is associated with multiple individual and social consequences in early and later life. Insulin-like growth factor II (IGF-II) is an important growth promoting protein during fetal development. The expression of the IGF-II-gene is regulated by multiple pathways. The maternally imprinted gene contains four alternative promotor elements which play an important role for the regulation of the gene.The polymorphisms exon 6 g.4225A/G and 5′UTR g.6814_6819delAGGGC are located within the promotor region and have been reported to be associated with Silver-Russell-Syndrome (SRS). SRS is characterized by typical craniofacial features and intrauterine growth restriction of body weight and length.We analysed the allelic frequencies of these polymorphisms in otherwise healthy SGA-newborns in comparison to healthy controls with no growth restrictions. Data and biomaterial from the Survey of Neonates in Pomerania (SNiP), a population-based cross-sectional study, were used for this study. Complete data from the May 2002 to November 2004 cohort were available. Children were considered to be SGA if their gestational age and sex adjusted birth weight or length were under the 10th percentile, either alone or in combination. The 147 SGA-newborns were divided into four subgroups: group A with with birth weight below the 10th percentile and birth length above the 10th percentile, group B with birth length below the 10th percentile and birth weight above the 10th percentile, group C with both parameters below the 10th percentile and group D with a body mass index (BMI) below the 10th percentile. For the control group of 258 newborns both parameters were above the 10th percentile. All newborns were healthy and came from uncomplicated pregnancies. Multiple births and siblings were excluded. Genotyping from cord-blood was performed with the polymerase chain reaction followed by single strand conformation polymorphism-analysis (SSCP) for exon 6 and heteroduplex-analysis for 5′UTR. There was no significant difference between SGA-newborns and controls regarding gestational age, maternal pre-pregnancy weight and maternal age. A statistical positive correlation was found for lower maternal weight gain and lower maternal height in bivariate analyses, but not in the multivariate model. Maternal smoking was statistically significant in the bi- and multivariate model. These results show that maternal smoking as a wellknown risk factor for IUGR has to be controlled in the investigation of the influence of the genotypes. The analyses of the allelic frequencies of the polymorphisms showed a non-significant trend for exon 6 and 5′UTR in bivariate and multivariate tests. The deletion in 5′UTR and the g-allele in exon 6 were found to be more frequent in SGA-newborns when compared to the control group. No singular significant effect on the prevalence of SGA was found for the polymorphisms in exon 6 and 5′UTR. To confirm these findings it is necessary to perform a population-based investigation with a larger number of cases, to correct birth weight and length for parental body weight and height and a better control of the risk factor maternal smoking.

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Metadaten
Author: Franziska Knoblauch
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001753-3
Title Additional (English):IGF-II gene polymorphisms and small-for-gestational age
Advisor:Prof. Dr. Wolfgang Hoffmann, Prof. Dr. Johannes-Peter Haas
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/03/20
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/02/18
Release Date:2014/03/20
Tag:Heteroduplexanalyse, IGF-II, IUGR, SGA, SNiP, SSCP
GND Keyword:Geburtsgewicht, Neugeborenes, Polymorphismus
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit