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Christoph Rosenbaum

• Erkrankungen der Speiseröhre waren in der Vergangenheit ein wenig beachteter Themenkomplex in der Forschung und Entwicklung neuartiger Therapieoptionen. Die Behandlung von Erkrankungen wurde in der Regel systemisch oder chirurgisch durchgeführt. Trotz eines geringeren Risikos für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Vergleich zur systemischen Therapie wurde der Ösophagus bisher kaum als Target zur Medikamentenapplikation in Betracht gezogen. Durch die besonders kurze Transitzeit stellt die Speiseröhre einen sehr anspruchsvollen Applikationsort für die Entwicklung lokal wirksamer Darreichungsformen dar. Zur effektiven Therapie von Tumorerkrankungen, Pilzinfektionen, Motilitätsstörungen oder durch Reflux verursachte Schädigungen im Bereich der Speiseröhre wäre beispielsweise eine lokale Arzneimitteltherapie mit niedrig dosierten Wirkstoffen in mukoadhäsiven Darreichungsformen wünschenswert. In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuartiges System zur gezielten lokalen und langanhaltenden Applikation von mukoadhäsiven Filmen in der Speiseröhre entwickelt und charakterisiert. Das dabei entstandene EsoCap-System besteht aus einem aufgerollten Film, der an einem Faden befestigt und in einer geschlitzten Kapsel positioniert ist. Bei der Einnahme der EsoCap mit einem eigens entwickelten Applikationssystem wird der Mechanismus zum Entrollen des Filmes ausgelöst. Durch den Schluckvorgang wird der Film in der Speiseröhre entrollt und haftet aufgrund der mukoadhäsiven Eigenschaften an der Mukosa des Patienten. Die Funktionalität des Systems konnte in einer Studie mit zwölf gesunden Probanden gezeigt werden. Bei insgesamt 72 durchgeführten Applikationen konnte in 71 Fällen eine erfolgreiche Platzierung des mukoadhäsiven Filmes in der Speiseröhre nachgewiesen werden. Die korrekte Platzierung des Filmes wurde anhand eines neu entwickelten und kontrastierenden Filmes mittels MRT nachgewiesen. Zur standardisierten Evaluation der Akzeptanz wurde ein spezifisch auf die Eigenschaften und Besonderheiten des EsoCap-Systems angepasster Fragebogen entwickelt. Auch die prinzipielle Funktionalität des Systems konnten durch die Studie mit gesunden Probanden, nachgewiesen werden. Das modifizierte EsoCap-System, welches zusätzlich mit einem Sinker zur Erhöhung der Dichte versehen wurde, zeigte in der Befragung eine subjektiv bessere Schluckbarkeit. Zudem konnte ein bereits in der Literatur beschriebener Lern- und Trainingseffekt bei der Einnahme von oralen Darreichungsformen auch beim EsoCap-System beobachtet werden. Neben der vorteilhaften Erhöhung der Dichte des Systems könnte die Verwendung kleinerer Kapseln (z. B. Größe 0) und die Verwendung eines schnell wasserlöslichen Retainers zum Auslösen des Systems mit einer Steigerung der Akzeptanz korreliert sein. Die Verwendung von kleineren Kapseln sollte durch die Verwendung von, im Vergleich zur MRT-Kontrastierung, dünneren, für die lokale Wirkstoffapplikation genügenden Filme möglich sein. Die Akzeptanz und die Überlegenheit des neuartigen Systems im Patienten sind in klinischen Studien zu beweisen. Zudem ist ein Verfahren zur automatisierten Herstellung des sehr komplexen und bisher vollständig manuell gefertigten Systems zu etablieren. Neben der Filmdicke haben sowohl die verwendeten Polymere als auch die Wirkstoffbeladung einen Einfluss auf die Charakteristik der verwendeten Filme. Eine Möglichkeit die Funktionalität von Filmen In vivo besser vorherzusagen, besteht in der Verwendung biorelevanter In vitro-Testsysteme. Aus diesem Grunde wurde der EsoPeriDiss, ein neuartiges und biorelevantes In vitro-Testsystem zur Charakterisierung ösophageal applizierter Darreichungsformen entwickelt. Es konnte gezeigt werden, dass mittels des EsoPeriDiss erste Erkenntnisse hinsichtlich des Freisetzungsverhaltens und der Verweildauer von Filmen in der Speiseröhre bei simulierter Speichelflussrate, simulierter Peristaltik sowie bei verschiedenen simulierten Ausrichtungen des Patienten gewonnen werden können. Durch Variation der Pumpleistung war die Speichelflussrate flexibel steuerbar und ermöglichte, wie auch das modulare Walzensystem, die Simulation verschiedener Einnahmebedingungen. So können Konfigurationen mit niedriger Intensität zur Simulation der nächtlichen Einnahme, aber auch hochintensive Konfigurationen zur Simulation der Einnahme mit Nahrung am Tage zusammengestellt werden. Durch die Ergänzung einer Positionsanpassung war es möglich, sowohl eine waagerechte als auch senkrechte Speiseröhre zu simulieren. Die Simulation von ausgewählten physiologischen Parametern und die In vitro-Charakterisierung verschiedener Darreichungsformen ermöglichten ein besseres Verständnis über die Verhältnisse und Beschaffenheiten von esophageal applizierten Darreichungsformen. Die Zusammenstellung von physiologischen Konfigurationen oder die Übertragung von In vivo-Daten von Patienten auf das System, ergeben für die neuartige modulare Testplattform eine Vielzahl interessanter Möglichkeiten zur Charakterisierung von ösophageal applizierbaren Darreichungsformen. Somit konnte gezeigt werden, dass das modular aufgebaute neue System zahlreiche Möglichkeiten für biorelevante Freisetzungsuntersuchungen bietet. Das EsoCap-System stellt eine neuartige, innovative und hochvariable Plattformtechnologie dar, die die Applikation von mukoadhäsiven Polymerfilmen in der Speiseröhre ermöglicht. Durch Anpassung der Plattform, beispielsweise durch Verwendung verschiedener wirkstoffbeladener Filme könnte das System neue Möglichkeiten in der Therapie von bisher nur unzureichend therapierbaren Krankheiten der Speiseröhre eröffnen. Die Erkenntnisse aus der In vivo-Studie und den In vitro-Untersuchungen geben Anlass zur Hoffnung hinsichtlich einer In vivo verlängerten lokalen Verweildauer von Filmen in der Speiseröhre, die besondere Bedeutung für die Effektivität einer Therapie hat. Das EsoCap-System hat aus vielerlei Hinsicht das Potenzial eine Durchbruchsinnovation im Bereich der Therapie von Erkrankungen der Speiseröhre darzustellen. Durch diese innovative Applikationsmöglichkeit begünstigt, könnte insbesondere das Screening nach hochaktiven und spezifisch in der Speiseröhre wirkenden Wirkstoffen zusätzlich vorangetrieben werden.
• Diseases of the esophagus have historically been an understudied topic in research and development of novel therapeutic options. Treatment of disease has generally been systemic or surgical. Despite a lower risk of adverse drug effects compared with systemic therapy, the esophagus has rarely been considered as a target for drug delivery. Due to the particularly short transit time, the esophagus represents a very challenging site of application for the development of locally effective dosage forms. For the effective therapy of tumor diseases, fungal infections, motility disorders, or damage caused by reflux in the esophageal region, for example, local drug therapy with low-dose active ingredients in mucoadhesive dosage forms would be desirable. In the present work, a novel system for targeted local and long-lasting application of mucoadhesive films in the esophagus was developed and characterized. The resulting EsoCap system consists of a coiled film attached to a thread and positioned in a slotted capsule. When the EsoCap is ingested with a specially developed delivery system, the mechanism to unroll the film is triggered. Swallowing causes the film to unroll in the esophagus and adhere to the patient's mucosa due to its mucoadhesive properties. The functionality of the system was demonstrated in a study with twelve healthy volunteers. In a total of 72 applications, successful placement of the mucoadhesive film in the esophagus was demonstrated in 71 cases. Correct placement of the film was demonstrated using a newly developed and contrasting film by MRI. For a standardized evaluation of acceptance, a questionnaire specifically adapted to the characteristics and features of the EsoCap system was developed. Also the principle functionality of the system could be proven by the study with healthy subjects. The modified EsoCap system, which was additionally equipped with a sinker to increase the density, showed a subjectively better swallowability in the survey. In addition, a learning and training effect already described in the literature for the ingestion of oral dosage forms could also be observed with the EsoCap system. In addition to the beneficial increase in density of the system, the use of smaller capsules (e.g., size 0) and the use of a fast water-soluble retainer to trigger the system could be correlated with an increase in acceptance. The use of smaller capsules should be possible through the use of, compared with MRI contrast, thinner films sufficient for local drug application. The acceptance and superiority of the novel system in patients should be proven in clinical studies. In addition, a process for the automated production of the very complex and so far completely manually manufactured system has to be established. In addition to the film thickness, both the polymers used and the drug loading have an influence on the characteristics of the films used. One way to better predict the functionality of films in vivo is to use biorelevant in vitro test systems. For this reason, the EsoPeriDiss, a novel and biorelevant in vitro test system for the characterization of esophageally applied dosage forms, was developed. It could be shown that by means of the EsoPeriDiss first insights can be gained regarding the release behavior and the residence time of films in the esophagus at simulated salivary flow rate, simulated peristalsis as well as at different simulated orientations of the patient. By varying the pump power, the salivary flow rate was flexibly controllable and, like the modular roller system, allowed simulation of different ingestion conditions. Thus, low-intensity configurations could be assembled to simulate nighttime ingestion, as well as high-intensity configurations to simulate daytime ingestion with food. With the addition of a position adjustment, it was possible to simulate both a horizontal and vertical esophagus. Simulation of selected physiological parameters and in vitro characterization of various dosage forms provided a better understanding of the ratios and textures of esophageally applied dosage forms. The compilation of physiological configurations or the transfer of in vivo data from patients to the system, result in a variety of interesting possibilities for the characterization of esophageally applicable dosage forms for the novel modular test platform. Thus, it has been demonstrated that the modular new system offers numerous opportunities for biorelevant release testing. The EsoCap system represents a novel, innovative and highly variable platform technology that enables the application of mucoadhesive polymer films in the esophagus. By customizing the platform, for example by using different drug-loaded films, the system could open up new possibilities in the therapy of previously poorly treatable diseases of the esophagus. The findings from the in vivo study and the in vitro studies give rise to hope with regard to an in vivo prolonged local residence time of films in the esophagus, which has particular significance for the effectiveness of a therapy. The EsoCap system has the potential to be a breakthrough innovation in the field of esophageal disease therapy. This innovative application option could in particular promote the screening of highly active agents that act specifically in the esophagus.