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Sebastian Graeger

• Das Krankheitsbild der Sepsis zählt zu den Haupttodesursachen weltweit. Die Sepsis-induzierte Kardiomyopathie, erstmalig 1984 beschrieben, ist eine Begleiterkrankung der Sepsis, für die es keine spezifische Therapie gibt. Die Pathogenese der septischen Kardiomyopathie ist weitestgehend unklar. Mehrere Einflussfaktoren werden diskutiert. Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6) wird während der Sepsis im menschlichen Organismus vermehrt gebildet und ist mit der Schwere der Sepsis assoziiert. Sein Einfluss auf die Herzmuskulatur und sein Anteil an der Ausbildung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie ist bisher ungeklärt. Weiterhin ist nicht bekannt, ob die Hemmung der IL-6 Wirkung auf die Herzmuskulatur einen protektiven Effekt aufweist. Die vorliegende Arbeit konnte einen negativen Einfluss von IL-6 über den gp130 Rezeptor auf Kardiomyozyten in vitro und das Herz in vivo nachweisen. So zeigten in vitro Untersuchungen, dass IL-6 die Expression von Stress-assoziierten Genen im Herzen steigert. Zudem konnte gezeigt werden, dass IL-6 die kontraktile Funktion von adulten Ratten-Kardiomyozyten reduziert. Um die Hypothese zu überprüfen, dass IL-6 die Entstehung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie fördert, wurde in männlichen in Herzmuskelzell-spezifischen gp130 Knockout (cKO) und gp130 WT Geschwistermäusen eine polymikrobielle Sepsis induziert und die Herzfunktion und die Expression kardialer Stressmarker und mitochondrialer Gene nach 24 Stunden quantifiziert. Zusätzlich wurde die mitochondriale Funktion in den Herzen dieser Tiere mittels Respirometrie untersucht. Die Induktion der Sepsis erfolgte durch die Ausführung einer zökalen Ligatur und Punktion (engl. cecal ligation and puncture, CLP). Als Kontrolle dienten Schein (engl. Sham-) operierte Mäuse. Echokardiographisch konnte nach 24 Stunden eine kardiale Dysfunktion in den septischen gp130 WT Mäuse nachgewiesen werden, welche die septischen gp130 cKO Mäuse nicht zeigten. Die Expression mitochondrialer Gene war in den Herzen der septischen WT Mäuse, jedoch nicht der gp130 cKO Mäuse fehlreguliert. Die Respirometrie-Messungen wiesen eine signifikant reduzierte Sauerstoffdurchflussrate der Atmungskette der Mitochondrien in den Herzen der septischen gp130 WT Mäusen im Vergleich zu Sham-Tieren nach, was für eine verschlechterte Mitochondrien Funktion spricht. Eine Verschlechterung der mitochondrialen Funktion konnte in den Herzen der Gp130 cKO Mäuse nicht nachgewiesen werden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass erhöhte IL-6 Spiegel in der Sepsis über den gp130 Rezeptor auf den Herzmuskelzellen zu einer mitochondrialen Dysfunktion im Herzen führt, was an der Entwicklung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie beteiligt sein könnte.
• Sepsis is one of the main causes of death worldwide. Sepsis-induced cardiomyopathy, first described in 1984, is a concomitant disease of sepsis for which there is no specific therapy. The pathogenesis of septic cardiomyopathy is largely unclear, but several influencing factors are discussed. The cytokine interleukin-6 (IL-6) is increasingly formed in the human organism during sepsis and is associated with the severity of the disease sepsis. Its influence on the heart muscles and in the development of a sepsis-induced cardiomyopathy is still unknown. Furthermore, it is not known whether the inhibition of the IL-6 effect on the heart muscles has a protective effect. The present work was able to demonstrate a negative influence of IL-6 via the gp130 receptor on cardiomyocytes in vitro and the heart in vivo. In vitro studies showed that IL-6 increases the expression of stress-associated genes in the heart. In addition, it could be shown that IL-6 leads to a deterioration in the contractile function of adult rat cardiomyocytes. To test the hypothesis that IL-6 influences the development of sepsis-induced cardiomyopathy, polymicrobial sepsis was induced in male gp130 WT and gp130 cKO sibling mice and cardiac function, the amount of cardiac stress markers and the expression of mitochondrial genes were quantified after 24 hours. In addition, the mitochondrial function in the hearts of these animals was examined using respirometry. Sepsis was induced by performing a cecal ligation and puncture (CLP). Sham-operated mice served as controls. After 24 hours, a cardiac dysfunction could be detected in the septic gp130 WT mice by echocardiography, which the septic gp130 cKO mice did not show. The expression of mitochondrial genes was dysregulated in the hearts of septic WT mice but not in gp130 cKO mice. Respirometry measurements showed that the mitochondrial respiratory chain in septic gp130 WT mice produced a significantly reduced oxygen flow rate compared to sham animals, indicating impaired mitochondrial function. Gp130 cKO mice were protected from deterioration in mitochondrial function. In summary, it could be shown that increased IL-6 levels in sepsis via the gp130 receptor lead to mitochondrial dysfunction in the heart, which could be involved in the development of sepsis-induced cardiomyopathy.