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Evaluation of In-Vitro Neuronal Protection by Poloxamer 188 Following Simulated Traumatic Brain Injury

  • I/R injury occurs during stroke and TBI. It represents a complex pathological event including several processes that can lead to cell membrane disruption, cellular dysfunction and death. The reintroduction of blood flow after the ischemic event may cause detrimental injury to the brain beyond the harm caused by ischemia itself and, therefore, represents a clinical challenge. This so-called I/R injury damages cells in a variety of ways including poration of cell membranes. Hence, methods to improve the endogenous membrane resealing capacity are crucial to prevent neuronal injury. In the present work, treatment during reoxygenation with the probably most studied CCMS, P188, was investigated in an in-vitro simulation of stroke and TBI in primary isolated cortical mouse neurons. P188 offers a unique hydrophilic/lipophilic character that has been reported to protect different cells and tissues in various experimental settings against I/R and mechanical injury by sealing membranes. The aim of this study was to establish an in-vitro stroke and TBI model and further investigate if P188 directly interacts with neurons after compression and H/R (simulated I/R) injury, when administered at the start of reoxygenation. The outcome of this treatment was evaluated in regard to cell number/viability, mitochondrial viability, membrane damage by LDH release and FM1-43 incorporation as well as activation of apoptosis by Caspase 3. It could be demonstrated that 5 hours hypoxia ± compression with 2 hours reoxygenation appear to be a suitable model for testing novel treatments. Compared to normoxic cells not exposed to compression, cell number and mitochondrial viability decreased, whereas membrane injury by LDH per total/FM1-43 dye incorporation and Caspase 3 activity increased in cells exposed to hypoxic conditions ± compression followed by reoxygenation. However, it could not be shown that P188 is capable to protect isolated neurons from H/R and/or compression injury when administered purely as a postconditioning agent. It therefore seems likely that P188 does not directly affect isolated neurons. Yet, it may be able to provide neuronal protection in a different experimental setting. In conclusion, this work contributes a new model of simulated stroke and TBI in-vitro. In addition, further knowledge about the impact of P188 on injured neurons can be gained. The extent to which the in-vitro results can be transferred to in-vivo mechanisms is yet unclear and offers opportunities for further investigations.
  • Der Ischämie/Reperfusion(I/R)-Schaden nach Schädel-Hirn-Trauma (SHT) stellt ein komplexes pathologisches Ereignis dar: Die Reperfusion nach einem ischämischen Ereignis kann Gewebe über die Ischämie hinaus weiter schädigen. Damit stellt der I/R-Schaden eine klinische Herausforderung dar, da die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen essentiell ist. Die Zellen werden durch I/R auf verschiedene Weise geschädigt, maßgeblich ist hier neben zellulärer Dysfunktion auch eine Schädigung der Zellmembran. Um eine Zellschädigung zu verhindern, sind daher Mechanismen zur Verbesserung der endogenen Membranreparatur entscheidend. Copolymere wie Poloxamer 188 (P188) weisen einen amphiphilen Charakter auf und konnten bereits in unterschiedlichen Untersuchungsmodellen geschädigtes Gewebe und Zellen vor I/R- und/oder mechanischer Schädigung retten. Der hydrophobe Kern von P188 scheint hier ausschlaggebend zu sein, indem er sich in die geschädigte Zellmembran einfügt und durch I/R entstandene Poren verschließt. In der vorliegenden Dissertation wurde daher die Behandlung von Kompression und simulierter I/R mit P188 in einer in-vitro-Simulation von SHT in primär isolierten, kortikalen Mausneuronen untersucht. Die reine I/R-Schädigung kann hierbei als Schlaganfall-ähnliches Szenario angesehen werden. Die Effektivität der Behandlung wurde in diesem Modell hinsichtlich Zellzahl/Viabilität, mitochondrialer Viabilität, Membranschädigung durch LDH-Freisetzung und FM1-43-Aufnahme in die Zelle, sowie Aktivierung der Apoptose durch Caspase 3 bewertet. Es konnte gezeigt werden, dass 5 Stunden Hypoxie ± Kompression mit anschließenden 2 Stunden Reoxygenierung ein geeignetes Modell zur Simulierung von Schlaganfall und SHT darstellen. Zellen, die Hypoxie ± Kompression ausgesetzt waren, wurden im Vergleich zu normoxischen Zellen, die keiner Kompression ausgesetzt waren, geschädigt. Es konnte jedoch nicht gezeigt werden, dass P188 isolierte Neurone nach ischämischer und/oder mechanischer Verletzung schützen kann. Es ist daher möglich, dass P188 nicht direkt Einfluss auf Neurone ausübt. Ob P188 eher andere Zellen, wie zum Beispiel Endothelzellen oder Astrozyten schützt, bietet Möglichkeiten für weitere Forschung.

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Metadaten
Author: Luise Meyer
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-45127
Title Additional (German):Evaluation von Poloxamer 188 als neuroprotektive Substanz nach simuliertem Schädel-Hirn-Trauma in-vitro
Referee:PD Dr. med. Alexander Tzabazis, Prof. Dr. med. Klaus Hahnenkamp
Advisor:Prof. Dr. med. Klaus Hahnenkamp
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2020
Date of first Publication:2021/04/20
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2021/04/14
Release Date:2021/04/20
Tag:Copolymer; Hypoxie; In-vitro; Ischämie-Reperfusions-Schaden; Kompression; Poloxamer 188
GND Keyword:Schädelhirntrauma, Sauerstoffmangel, Ischämischer Insult, Neuron
Page Number:93
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit