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Einfluss der Mikroangiopathie auf die Expression der extrazellulären Matrixmoleküle bei Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz

  • Die extrazelluläre Matrix (ECM) umgibt in allen Geweben und Organen die Zellen. Aber die ECM ist mehr als nur ein einfaches Gerüst um die Zellen. Sie stellt nicht nur einen Schutz der Zellen vor mechanischen Einflüssen dar, sondern interagiert zudem über spezielle Rezeptoren mit den Zellen und gewährleistet so lebensnotwendige Prozesse, wie z.B. Adhäsion, Differenzierung, Proliferation und Signaltransduktion von Zellen. Auch an einer kontrollierten Wundheilung sind die ECM-Moleküle aktiv beteiligt. Die Matrixmoleküle Fibronektin und Kollagen IV sind beispielsweise in der Lage, die Migration von Keratinozyten während der Reepithelisierung in Wunden zu fördern. Bei Patienten mit Chronischer Venöser Insuffizienz (CVI) konnten verschiedene Studien in trophisch veränderten Hautarealen eine gesteigerte Produktion der Matrixmoleküle Tenascin, Fibronektin, Kollagen I und IV finden. Das Ziel unserer Arbeit war es zu untersuchen, ob die gut erforschte Mikroangiopathie bei Patienten mit CVI einen Einfluss auf die Expression der ECM-Moleküle Tenascin, Fibronektin, Kollagen I und IV hat oder ob die Hochregulierung dieser Moleküle möglicherweise nur das Ergebnis einer gesteigerten Entzündungsreaktion ist. In der vorliegenden Studie wurde dazu bei 23 Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz unterschiedlicher Schweregrade (Widmer II, n=9; Widmer IIIb, n=14) die Mikrozirkulation der Haut mittels transkutaner Sauerstoffpartialdruckmessung (TcPO2) und Laser-Doppler-Fluxmetrie (LDF) am Oberschenkel, Unterschenkel und medialem Malleolus (im Widmer Stadium II) bzw. Ulkusrand (im Widmer Stadium III) des betroffenen Beines erfasst. An allen Messpunkten ist im Anschluss je eine Stanzbiopsie entnommen und immunhistochemisch auf die extrazellulären Matrixmoleküle Kollagen I, Kollagen IV, Fibronektin und Tenascin untersucht worden. Während die mikroangiologischen Messungen im Bereich der Oberschenkelhaut beider Patientengruppen Werte zeigten, wie sie auch in der Haut gesunder Probanden gemessen werden können, fanden wir stadienabhängig bereits erste Verschlechterungen der mikroangiologischen Situation in der Haut des Unterschenkels (sinkender TcPO2, steigender LDF). Die mikroangiopathischen Veränderungen verschlechterten sich in trophisch veränderter Haut des distalen Unterschenkels in Abhängigkeit von dem klinischen Schweregrad weiter. Für alle untersuchten ECM-Moleküle konnten wir eine Zunahme der Anfärbung beobachten, welche eng mit der Schwere der trophischen Veränderungen der Haut korrelierte. Gemeinsam war allen untersuchten Molekülen eine Zunahme der Anfärbung um die Gefäße. In der Haut des Oberschenkels beider Patientengruppen zeigten sich Anfärbemuster, wie sie auch in der Haut gesunder Probanden gefunden werden. Erste Veränderungen in der Anfärbung, vor allem für die Moleküle Tenascin und Kollagen IV, zeigten sich bereits in klinisch gesunder Haut im Unterschenkelbereich, wo wir auch mikroangiopathische Veränderungen nachweisen konnten. Die Ergebnisse dieser Arbeit und die in ihr diskutierten Studien bestätigen die These, dass der Mikroangiopathie primär eine mechanische Ursache zu Grunde liegt und sie der kutanen Manifestation der CVI vorausgeht. Des Weiteren scheint eine systemische Komponente bei der Genese dieser Krankheit keine Rolle zu spielen, da sowohl die mikroangiologische als auch die immunhistochemische Situation in der Oberschenkelhaut nicht pathologisch verändert erschienen. Mit zunehmender Verschlechterung der nutritiven Versorgung konnte eine immer stärker werdende Expression der untersuchten Matrixmoleküle aufgezeigt werden, was für einen Einfluss der Mikroangiopathie auf die Expression der ECM-Moleküle spricht. Bestärkt wurde diese Vermutung durch die Entdeckung in dieser Arbeit, dass bereits in klinisch gesunder, aber mikroangiologisch geschädigter Haut, eine verstärkte Expression einiger ECM-Moleküle zu finden war. In früheren Studien konnte in klinisch gesunden Hautarealen bei Patienten mit CVI, welche bereits mikroangiopathische Veränderungen zeigten, keine Anzeichen signifikant erhöhter Entzündungsaktivität nachgewiesen werden. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Zytokine oder Wachstumsfaktoren, welche durch Entzündungszellen freigesetzt werden, für diese Hochregulierung verantwortlich sind. Die vermehrte Expression der Matrixmoleküle in Abhängigkeit von der Mikroangiopathie könnte für Prozesse wie Neoangiogenese oder Wundheilung verantwortlich sein, aber auch einen Schutz der Gefäße vor hohen Drücken darstellen bzw. eine Anpassung der ECM an die veränderte Mikroumgebung gewährleisten. Das es trotzdem zu einer progredienten Schädigung der Haut bis zum Ulcus cruris venosum im Verlaufe dieser Krankheit kommt, kann auf die erhöhte proteolytische Aktivität, insbesondere in lipodermatosklerotischer Haut und im Ulkusbereich, zurückgeführt werden („High turnover pathology“).
  • The extracellular matrix (ECM) surrounds the cells in every tissue and organ. But the ECM is more than an inert scaffold around cells. There is broad evidence that the ECM not only plays a dominant role in cell attachment and migration but also regulates or promotes cellular differentiation and gene expression levels. Especially in wounds the ECM actively orchestrates the key steps in the program of wound healing and regeneration. So it is known for example that collagen IV and fibronectin promote keratinocyte migration during re-epithelialization in wounds. In patients with chronic venous insufficiency (CVI) several studies found an increase in the production of tenascin, fibronectin, collagen I, IV and others. The aim of our study was to investigate, if the well examined microangiopathy in patients with CVI could have an influence on the expression of the ECM molecules tenascin, fibronectin, collagen I and IV or if the upregulation of these molecules is only the result of the enhanced inflammatory reaction. In 9 patients with Widmer stage 2 and in 14 patients with Widmer stage 3 we measured the Laser-Doppler-Flux and the transcutaneous oxygen tension (TcPO2) in clinically healthy skin of the thigh, in clinically healthy skin of the lower leg and in clinically affected skin near the medial malleolus of Widmer II patients or in the margin of the ulcera of Widmer III patients. Thereafter we took skin biopsies on exactly these measuring points and perfomed an immunhistochemistry staining for the molecules tenascin, fibronectin, collagen I and IV. The microangiopathic changes observed with worsening clinical symptoms include a decrease in the oxygen content (TcPO2) and an increased Laser-Doppler-Flux reflecting elevated subcutaneous flow. These microangiopathic changes worsened in linear proportion to the clinical severity of chronic venous insufficiency. For all investigated ECM-molecules we could see an increase in immunostaining that were also closely correlated to the severity of the trophic disorders of the skin. Because we found microangiopathic changes in clinical healthy skin of patients in the lower leg, where immunostaining especially for the molecules tenascin and collagen IV was already enhanced, we suggest, that the microangiopathie exerts an influence on the expression of ECM-molecules. Former studies could not show a significant inflammatory reaction in those clinically unaffected skin areas, where microangiopathic changes could already be observed. So it is unlikely that the enhanced production of ECM-molecules in clinically healthy skin results from cytokines or growth factors derived from inflammatory cells. In summary, it is imaginable that at first the microangiopathic changes lead to changes in the composition of the extracellular matrix, that are necessary for the cells to survive in the new microenvironment. The investigated molecules could serve as an angiogenetic stimulus for endothelial cells in response to the beginning of hypoxia or could serve as a cell survival factor (well known for tenascin), that protects cells from undergoing cell death in regions with proceeding microangiopathic changes. With the beginning of inflammatory reaction, following microangiopathic changes, a further upregulation of extracellular matrix molecules begins under the effect of growth factors and cytokines.

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Metadaten
Author: Enrico Mansfeld
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000514-8
Title Additional (English):Influence of the microangiopathy on the expression of the extracellular matrix molecules in patients with chronic venous insufficiency
Advisor:Dr. Susanna Heising, Prof. Dr. Michael Jünger
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2008/09/18
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2008/09/10
Release Date:2008/09/18
Tag:Extrazelluläre Matrixmoleküle, Laser Doppler Flux, transkutaner Sauerstoffpartialdruck
Chronic venous insufficiency, Microangiopathy, collagen, extracellular matrix molecules, fibronectin, tenascin
GND Keyword:Chronisch-venöse Insuffizienz, Fibronectin, Kollagen, Mikroangiopathie, Tenascin
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit