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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002831-4

Zelluläre und molekulare Effekte von Cabazitaxel auf Prostatakarzinomzellen

  • Cabazitaxel zählt zur Familie der Taxane und wird seit seiner Zulassung 2010 für das fortgeschrittene CRPC als second-line Medikament eingesetzt. Es zeigte eine antiproliferative Wirkung nach der first-line Docetaxel-Behandlung. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Cabazitaxel auf zellulärer und molekularer Ebene in unterschiedlichen PCa-Zellen charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PCa Zellstadien als Zellmodell eingesetzt. Zu Beginn wurde die IC50 für die hormonrefraktären PC3-, LNCaP- und 22Rv1 Zellen bestimmt. Eine antiproliferative Wirkung von Cabazitaxel konnte für alle drei Zelllinien bestätigt werden. Die Untersuchung des proliferativ wirkenden Faktors AR, welcher für die Progression des PCa verantwortlich gemacht wird, ergab eine Repression der AR-Protein Expression unter Cabazitaxel-Behandlung in AR-positiven LNCaP-Zellen. Darüber hinaus wurde auch die PSA-mRNA in LNCaP-Zellen nach kurzer Induktion weniger exprimiert. Von Bedeutung war jedoch, dass auch in den AR-negativen PC3-Zellen eine Hemmung der Proliferation zu zeigen war. Somit wurden in weiteren Westernblot-Analysen die AR-assoziierten Proteine HSP27, HSP70, HSP90alpha und beta und Co-Chaperone HSP40 und HOP sowie der AR-Corepressor PHB hinsichtlich ihrer Expression in beiden Zelllinien untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass HSP27 auf mRNA- und Protein-Ebene in beiden Zelllinien reprimiert wurde. Ein zytoprotektiver Effekt des HSP27 beim Vergleich von PC3 und PC3-HSP27 Zellen lag nicht vor. Des Weiteren konnte keine signifikante Beeinflussung der Protein-Expression der bereits genannten HSPs sowie des pro-apoptotisch wirkenden HSP60 in beiden Zelllinien nach Cabazitaxel-Inkubation gezeigt werden. Die Auswirkung von Cabazitaxel auf den Apoptoseweg konnte mit einer signifikanten Induktion der p53 Expression gezeigt werden. PARP wurde unter Cabazitaxel-Behandlung nicht gespalten. Schlussendlich muss man sagen, dass die Behandlung mit Cabazitaxel über die Repression des HSP27-Proteins einen zytostatischen Effekt bewirkt, was einen Unterschied zur Docetaxel-Behandlung von PCa-Zellen darstellt. Hierdurch kann eine Docetaxel induzierte und HSP27-vermittelte Resistenz überwunden werden, was die Wirkung des second-line Medikaments auf molekularer Ebene erklären kann.
  • Cabazitaxel is a semisynthetic drug and the third generation drug from the class of taxanes. Since 2010 it is in use for the chemotherapy in CRPC after the first-line treatment with Docetaxel has failed. We characterized the cellular and molecular effects of cabazitaxel in different prostate cancer cell-lines. Cabazitaxel has an antiproliferativ effect on all of our three cell-lines (LNCaP, PC3 and 22Rv1). Especially the proliferativ Androgen-receptor, which is responsible for the cancer progression, was not significant influenced in cabazitaxel treated AR-positiv LNCaP cells. In Westernblot-analyses the AR- assoziated proteins, HSP27, HSP70, HSP90alpha and beta and the Co-Chaperons HSP40 and HOP aswell the AR-Corepressor PHB were charactericed in both cell-lines. There we could only show that HSP27 unter cabazitaxel-treatment was repressed on the protein- and mRNA-level, all the other proteins were not realy influenced under the treatment. Furthermore there was no cytoprotective effect from HSP27 in cabazitaxel treated cells. Cabazitaxel could express the Apoptosisfactor p53 protein significant in LNCaP cells, but there was no fragmentation of the apoptosis-assoziated-factor poly-(ADP-ribose)-polymerase in the same cells. In conclusion cabazitaxel has an zytostatic effect on prostate-cancer cells without inducing the expression of HSP27 or the proliferative Androgen-receptor. This might be the cellular and molecular effect of cabazitaxel as second-line drug, which may overcomes the docetaxel- and HSP27 assoziated resistance in prostate-cancer cells.

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Metadaten
Author: Anja-Martina Rottach
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002831-4
Title Additional (English):Cellular and molecular effects of Cabazitaxel in prostate cancer cells
Advisor:Dr. Christof Börgermann, Prof. Dr. Martin Burchardt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/07/21
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/05/30
Release Date:2017/07/21
Tag:Cabazitaxel, Chemoresistenz, HSP27
cabazitaxel, prostate cancer, resistance
GND Keyword:Androgen-Rezeptor, Hitzeschock-Proteine, Prostatakrebs, Protein p53, Resistenz, Taxane
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Urologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit